同时进行立体定向放射疗法和靶向疗法 |
自从引入免疫治疗和个性化靶向治疗以来，患有局部复发或转移性疾病的癌症患者的治疗已发生根本变化。同时，立体定向放射疗法已变得广泛可用，并且越来越多地用于同一癌症患者群体。对转移性疾病生物学行为的更好理解，更长的生存期以及这些新治疗方法的可用性，使得有必要重新考虑以前与靶向全身和局部治疗相结合的教条，直到现在将两者结合起来为止在多学科国际惯例指南中推荐。SRT与传统的分级放疗有很大的不同，传统的分级放疗传统上已用于转移性环境：高剂量的放射旨在长期控制局部肿瘤而不是短期缓解。合理地理解了常规分级放疗与靶向药物之间的相互作用，并且毒性数据可从文献中获得。但是，尚不确定这些观察是否可以外推至SRT，从物理，生物学和技术的角度来看，这与传统的分段放射疗法不同。使用SRT，高剂量的辐射已被证明会导致直接的血管损伤和内皮细胞凋亡从而增加了肿瘤细胞的破坏。此外，SRT可能会刺激抗肿瘤免疫反应，不仅会在受辐照区域内局部发挥作用，而且还会全身发挥作用，并且可以增强免疫疗法的有效性。尽管由于较高的辐射剂量而保留了健康的组织会使放射疗法的毒性降低，但低辐射剂量在大量平行器官上的扩散可能会增加毒性。因此，放射生物学的差异在多模式治疗策略中可能会导致意外的相互作用和毒性。该系统评价旨在总结有关并发SRT和靶向疗法或免疫疗法毒性的所有当前可用的公开数据。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网根据“PRISMA”指南进行了系统的文献检索。使用MeSH和自由文本搜索词“放射外科”，“局部消融治疗”，“伽马刀”和“立体定向”，结合“贝伐单抗”，“西妥昔单抗”，“克唑替尼”，“厄洛替尼”，搜索PubMed和EMBASE数据库，“gefitinib”，“ipilimumab”，“lapatinib”，“sorafenib”，“sunitinib”，“trastuzumab”，“vemurafenib”，“PLX4032”，“panitumumab”，“nivolumab”，“pembrolizumab”，“alectinib”，“ceritinibib”，“dabrafenib”，“trametinib”，“BRAF”，“TKI”，“MEK”，“PD1”，“EGFR”，“CTLA-4”或“ALK”。根据批准用于实体瘤的目的选择靶向药物SRT也经常治疗的类型。搜索出版物仅限于英语和原始文章。出版年份不受限制；审查了截至2016年4月底发布的研究。仅包括原始文章。未经同行评审的会议摘要，评论，书籍章节，评论，社论和文章均不包括在内。对纳入研究的参考文献进行审查和交叉参考，以确保完整性。
SRT由分数剂量不小于5Gy和不大于8Gy分数定义。靶向治疗必须同时进行SRT，或在放疗前后30天内开始。不包括治疗良性疾病或18岁以下患者的研究。毒性必须根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准进行分级，或进行适当描述。如果没有根据CTCAE对毒性进行分级，则作者相应地评估毒性。两位作者分别进行了研究选择。分歧通过与高级作者达成共识而得以解决。标题和摘要用于筛选初始研究。当摘要提供的数据不足以确定研究是否符合纳入或排除标准时，将使用全文检索。两位作者执行了所有数据抽象。提取了以下数据：研究的发表年份，研究类型，患者和肿瘤的特征，放射剂量和分级，所用靶向治疗的类型和剂量，同时进行靶向治疗以及放疗和毒性的时间。仅包括3级或更高的毒性进行分析。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网的文献检索确定了1038个参考文献。调整完重复项后，剩下843条独特的引文，并在标题和摘要审阅后，对102条相关文章进行了全文审阅。其中53项不符合纳入标准，导致剩余49篇文章被纳入该系统评价。其中包括13项前瞻性研究，27例的回顾性研究和9例的病例报告。没有文章报告并发SRT的毒性拉帕替尼，帕尼单抗，alectinib，ceritinib和pembrolizumab被发现。每次研究的患者人数为1至106位患者，中位数为15位患者。尽管在34项研究中报告了颅内病变的SRT，但仅在19项研究中报告了颅外部位的SRT。
对于联合颅SRT的靶向药物，分别在74，14和1例患者中观察到3级，4级和5级毒性。这些不良事件中不到一半被认为与SRT直接相关。对于颅外SRT，严重的毒性被报告为3级，73，4级8和5级3例中。这些毒性的大约一半可能与SRT或同时进行的治疗有关。总体而言，与颅外SRT相比，SRT对颅脑的严重毒性较低。其余事件仅归因于靶向治疗。SRT与贝伐单抗联合用于4项前瞻性研究，7项回顾性研究和1例病例报告。所有，但一个报告了颅SRT胶质母细胞瘤或脑转移瘤。以12.5至24Gy的中位剂量分1或20至50进行放射Gy分为3-6个部分。中位随访时间为4到42个月。总共报告了206例患者中的47次严重毒性事件。
对于颅SRT，在16％的患者中观察到辐射场外的3/4级毒性，主要由血液系统疾病组成。没有5级毒性的报道。在192名患者中，有12名在照射量范围内观察到了严重的局部毒性。其中2个为4级。照射量范围内的3级毒性包括放射性坏死，头痛，神经系统症状恶化，记忆力改变，伤口裂开，中枢神经系统出血，吞咽困难和癫痫发作。将单独的SRT与使用贝伐单抗的SRT进行比较，发现毒性率无显着差异。一项研究报告说，SRT联合贝伐单抗可降低放射性坏死和脑水肿的风险。对于颅外SRT报道在腹部SRT后1个月内有14例接受贝伐单抗治疗的患者。SRT以1至5个分数的50Gy的中位剂量进行。在SRT后两周开始使用贝伐单抗的患者中观察到1级4级胃穿孔，在接受同时治疗的患者中观察到1级3级胃溃疡。总之，就神经系统毒性而言，并发颅内SRT和贝伐单抗的额外风险似乎很小或不存在，甚至可能对放射性坏死的发展具有保护作用。颅外部位的贝伐单抗和SRT联合使用的数据很少，但表明并发腹部SRT和贝伐单抗的使用应谨慎行事。
确定了三项前瞻性和3项回顾性研究，并在SRT前1周开始使用西妥昔单抗。SRT的中位剂量为5或6分数，为36或40Gy。中位随访时间为6到25.6个月。总体上，在172例患者中观察到32种严重毒性，其中31例为3级和1例5级。在照射范围内最常见的毒性是皮炎，粘膜炎或吞咽困难。单一的5级毒性代表严重营养不良和致命性出血的患者。观察到与单独使用SRT相比，同时疗法的严重急性毒性显着增加，而严重的晚期毒性并不明显更为普遍。还报告了与单独使用SRT相比，SRT和西妥昔单抗联合治疗可能会增加3级毒性。；在这少数患者中没有进行统计分析。总之，西妥昔单抗仅与SRT联合用于先前接受过放射治疗的复发性HNC的治疗。发生严重急性毒性的风险似乎相当大，但仅对头颈部进行低剂量再辐照，也就具有急性和晚期毒性的高风险；因此，目前尚不清楚西妥昔单抗在多大程度上增加了毒性。
这项研究报告了7名Her2+乳腺癌患者，他们接受了22种脑转移的立体定向放射外科手术，并同时接受曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗在SRT后8.5天开始中值，范围为3到449天。SRS以18、20或24Gy的单次剂量进行。1名患者出现了急性4级脑水肿。没有观察到后期毒性。总而言之，非常有限的可用数据并不表明颅内SRT联合曲妥珠单抗的毒性增加。缺乏关于曲妥珠单抗和颅外SRT联合使用的数据。
确定了六个回顾性研究和2例病例报告。所有回顾性分析检查了SRT并发ipilimumab在黑色素瘤脑转移中的作用。SRT的中位剂量范围为1至5个分数，范围为14至60Gy，随访时间为7.3至33.1个月。严重毒性主要是由ipilimumab诱导，与单用ipilimumab相比，ipilimumab联合SRT并没有增加毒性。观察到2例3级癫痫发作和2例3级CNS出血可能归因于单独的SRT或同时治疗，并且在同时治疗组中有CNS毒性增加的趋势。联合治疗后未发现毒性增加，观察到联合治疗后有症状的放射线坏死，但没有比单独使用SRT后更频繁。在非小细胞肺癌和黑色素瘤的肝转移中，有2例SRT合并ipilimumab的肝转移未观察到任何明显的毒性。总而言之，可用的研究很小，但提示并发颅内SRT与ipilimumab联合治疗是安全的。关于与颅外SRT同时使用ipilimumab的数据非常有限。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网的搜索未发现同时进行的派姆单抗和SRT的研究。对于nivolumab，仅发现1例NSCLC脑转移的SRT报告和1例SRT对黑色素瘤脑转移的回顾性研究。在一名同时接受治疗的患者中观察到了4级脑水肿。20例接受SRT和nivolumab治疗的黑色素瘤脑转移患者中有2例3级脑水肿事件。综上所述，在综合SRT和nivolumab的数据不足的结论，既为颅和颅外SRT。没有有关派姆单抗与SRT联合使用的数据。
两项研究检查了几种肿瘤类型的脑转移的SRT。其中51例因索拉非尼或舒尼替尼发生脑转移并发颅内SRT的患者未观察到放射线坏死，但1例患者在SRT并发舒尼替尼治疗3个月后出现致命性脑出血前瞻性2期试验。并发舒尼替尼和SRT治疗脑转移的14例患者中有8例发生了12种严重毒性，均属于颅外的，不太可能由放射疗法引起。关注靶向药物的肿瘤基因检测网发现2项研究与索拉非尼同时进行颅外SRT和3项与舒尼替尼进行研究。这些研究在研究类型，肿瘤类型和SRT位置方面差异很大。三项研究检查了腹部同时进行SRT疗法：评估了肝内HCC的SRT肾上腺转移的RCC脊髓转移的SRT。在总共106例患者中，有23％观察到3级毒性反应，这都归因于TKI治疗，而不是同时进行的SRT。观察到可能由并发的肝癌SRT引起的严重毒性。在16例患者中有9例观察到3级毒性。SRT诱发的毒性包括肝酶变化和较低的胃肠道出血。两名患者出现了4级毒性，包括肝功能衰竭和小肠梗阻。一名病人在上消化道出血后死亡。索拉非尼有4名患者必须停药，而16名患者中有13名需要调整剂量。发现舒尼替尼联合SRT治疗RCC的肾上腺转移患者无毒性。总之，颅内SRT与舒尼替尼的索拉非尼联合使用似乎是安全的，但已观察到舒尼替尼具有一种5级毒性。对于颅外SRT，肝SRT与索拉非尼联合使用具有严重的高毒性风险，而在其他颅外部位未见索拉非尼和SRT的严重毒性。舒尼替尼和颅外SRT治疗后未观察到辐射引起的毒性。
确定了同时进行吉非替尼或厄洛替尼和SRT的5项研究。这些研究在SRT的研究类型和位置方面各不相同，但主要包括NSCLC患者。未发现并发拉帕替尼的研究。关于颅骨SRT，吉非替尼和SRT治疗的15例复发性神经胶质瘤患者进行了一项1期试验，未显示严重毒性。回顾性分析SRT联合吉非替尼或厄洛替尼治疗18例NSCLC脑转移，未观察到严重毒性。厄洛替尼或克唑替尼和颅内SRT治疗的7例患者也未观察到严重毒性。关于颅外SRT。IV期NSCLC患者并发吉非替尼同时使用SRT治疗最多3例肺转移。并发治疗可能引起的3级毒性反应发生在4例患者中，包括口腔炎，食管炎和放射性肺炎。一名患者接受了减药由于毒性而使用吉非替尼。并发厄洛替尼和SRT的前瞻性治疗颅外NSCLC转移;在24位患者中观察到29次严重的毒性事件，其中4位肯定归因于SRT。其中包括一种被描述为低氧的4级毒性，导致同一名患者发生5级ARDS/肺炎，另外2种3级的毒性事件被描述为椎体压迫和放射性肺炎。12例死亡与同时治疗无关。他们在10例NSCLC患者的SRT和并发厄洛替尼的回顾性研究中未观察到任何严重毒性。总之，在治疗腹部和胸腔转移瘤时，同时靶向EGF-R的TKI和颅外SRT可能与照射量内毒性增加有关。然而，在颅内SRT中未观察到毒性增加。没有有关拉帕替尼与SRT联合使用的数据。
仅进行了2项回顾性研究，共治疗了29例并发crizotinib和SRT的颅内和颅外转移性非进展性NSCLC患者。以1-3的比例在12至54Gy范围内进行了SRT；没有描述详细的SRT剂量。在两项研究中，克唑替尼在SRT治疗期间均被暂停。没有观察到严重的毒性。总而言之，现有数据不能得出关于联合克唑替尼，塞立替尼，艾乐替尼和SRT的安全性的可靠结论。SRT与BRAF抑制剂的联合毒性报道在10项研究中。所有研究均针对黑色素瘤脑转移进行了放射外科手术。其中，一项为前瞻性研究，六项为小型回顾性研究和3例为病例报告。在75例患者中共观察到20例严重毒性事件：肿瘤内出血，头痛和脑水肿。总体而言，在15％的患者中观察到严重的3/4级脑水肿。另外还描述了两例因脑水肿引起的死亡，但没有具体提及这是否与放疗有关，也没有提及这些患者是否同时接受WBRT或SRT治疗。10项SRT研究均未报告严重的皮肤毒性，这与常规分次放疗的经验形成鲜明对比。
两项研究比较了SRT术后的肿瘤内出血和单独使用SRT的同时存在BRAF抑制剂的患者。他们在对17例患者的回顾性研究中发现出血风险增加，其中SRT的中位数为20Gy，BRAF抑制在SRT期间暂停。在1分之18G下进行SRT后，出血量无明显差异。两项研究均未报告出血的严重程度。在48位患者中，有11位观察到3级出血，其余6项研究未观察到肿瘤内出血。总而言之，联合颅SRT和BRAF抑制剂后中枢神经系统毒性的数据相互矛盾。但是，某些研究报告的高毒性反应值得谨慎。没有关于BRAF抑制剂和颅外SRT联合使用的数据。
目前，评估了同时进行SRT的BRAF和MEK抑制剂治疗的毒性。这项小型回顾性研究仅包括4例接受SRT和同时靶向治疗的黑色素瘤脑转移患者。SRT的中位数剂量为1分数为21Gy，而曲美替尼在SRT的前后2到3天或在SRT的1个月内开始服用，中位数为1分数为21Gy。他们在中位随访期10.6个月内未观察到任何严重的毒性反应。总而言之，很少有接受SRT和MEK抑制剂联合治疗的患者无法得出有关其安全性的任何结论。
该评价表明，尽管越来越多地采用SRT和靶向药物或免疫疗法同时进行治疗，但可获得的安全性信息主要是基于小型回顾性单一机构的经验。在脑转移或复发性胶质母细胞瘤患者中，最经常研究联合方式治疗;可用于颅外SRT的数据要少得多。通常，大多数评估的靶向疗法对颅脑SRT和同时靶向疗法的耐受性良好。SRT与贝伐单抗，伊匹单抗，nivolumab和靶向EGFR的TKI联合使用可获得最佳安全性数据。贝伐单抗甚至可能预防SRT引起的放射性坏死。头颅SRT与BRAF抑制剂联合使用时，主要但并非始终报道严重神经毒性。目前尚不清楚这种可变性是否反映了颅脑SRT手术在以下方面的差异：放疗放疗考虑到研究的回顾性，所治疗病变的剂量，体积和数量或仅仅是偏倚的结果。有趣的是，没有观察到严重的皮肤毒性，这是从维罗非尼和常规分次放疗的组合得知的。颅内SRT与贝伐单抗，舒尼替尼和索拉非尼合用后观察到的严重毒性主要是由于全身性治疗引起的颅外事件，而不是SRT。
基于颅外SRT与靶向/免疫疗法并发的更有限的数据，关注靶向药物的肿瘤基因检测网发现，当颅外SRT与贝伐单抗，索拉非尼，西妥昔单抗和EGFR靶向的TKI联合使用时，存在严重毒性风险增加的某些迹象。有趣的是，靶向EGFR的TKI治疗与颅内SRT联合使用时耐受良好，但与颅外SRT联合使用时耐受性差。对于ALK-目标，克里唑蒂尼治疗转移性非小细胞肺癌，在并行处理与颅外SRT任何研究没有发现严重的毒性反应。这强调了颅外SRT的联合策略并未普遍与风险增加相关，但所有组合都需要单独评估。但是，对于许多靶向疗法，到目前为止，尚未发表任何联合治疗的经验。
这项审查有几个局限性，主要反映了关注靶向药物的肿瘤基因检测网目前对并发治疗的了解情况。关注靶向药物的肿瘤基因检测网专注于严重的毒性。在搜寻过程中，由于没有明确定义或描述毒性，因此必须排除许多研究。不幸的是，这是放射肿瘤学研究中的一个已知问题。此外，关注靶向药物的肿瘤基因检测网观察到可用的研究并未使用一致的并发治疗定义。因此，关注靶向药物的肿瘤基因检测网选择将并发疗法定义为在SRT的一个月内与SRT结合的靶向疗法。包括在SRT期间短暂停止靶向治疗的研究，因为靶向治疗的半衰期通常很长以及每2或3周一次施用几种针对性疗法和免疫疗法，因此即使不在同一天也可以同时进行治疗。总之，与大多数靶向药物和免疫疗法联合使用时，颅脑SRT耐受性良好，但与BRAF抑制剂联合使用时应谨慎行事。当与贝伐单抗，索拉非尼，西妥昔单抗和靶向EGFR的TKIs联合使用时，颅外SRT与较高的风险相关。但是，本次审查还暴露了多个没有可用安全数据的场景。尽管如此，预计同时进行的SRT和靶向治疗将越来越多。由于可用的靶向药物的快速增长和大量治疗药物的联合治疗策略使安全性的均质前瞻性试验设计变得复杂，因此，建立前瞻性注册表数据库可能是产生更好和更快知识的潜在解决方案。
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