关于儿童成年性疾病的预测测试的首次广泛讨论发生在90年代初至中期。到2000年代中期，事实上已经达成共识，国家和国际临床指南建议对无症状儿童进行成年疾病的无症状儿童进行有针对性的预测性临床测试，这些疾病不需要或不需要童年干预。下一代测序技术的发展及其在诊断基因测试中的日益广泛的使用，再次引发了这场辩论。NGS技术使诊断测试能够例行检测与被测疾病无关的遗传变异。出于本文的目的，尽管肿瘤基因检测网在讨论中对该术语的适当性提出了严重的担忧，但肿瘤基因检测网还是使用“偶然发现”来指代这种类型的测试结果。由于这些IF可能包含与成人发病相关的变异，因此基于NGS的检测的使用重新打开了未成年人的预测检测问题。备受争议的“报告临床外显子组和基因组测序偶然发现的ACMG建议书”的2013年出版为火上浇油。批评者认为，这些建议与针对未成年人成年疾病的预测临床测试的历史共识不一致。支持者不同意。
为了更好地了解评论员在何处以及为何不同意未成年人对成人发作疾病的预测测试，肿瘤基因检测网回顾并严格评估围绕2013ACMG指南的辩论。肿瘤基因检测网首先强调ACMG建议中有争议的要素，并回顾支持和反对这些建议的主要论点。然后，肿瘤基因检测网对辩论中的三个关键问题进行批判性分析：关于使用家族史和分子分析获得的儿童成年遗传性疾病风险评估的共识性指南与临床实践之间长期存在的不一致；关于全基因组测序和全外显子组测序的性质以及它们如何影响支持和反对报告的论点的不同假设；像肿瘤基因检测网之前的许多人一样，肿瘤基因检测网通过呼吁提供与WES/WGS相关的所谓风险和收益的证据作为结论。肿瘤基因检测网还呼吁对正在审查的中心术语和活动予以澄清。如果没有就与WES/WGS有关的基本事实达成共识，就不太可能就其治理的适当框架达成协议。
2013年7月，美国医学遗传学和基因组学院发布了建议，以报告在进行临床外显子组和基因组测序时发现的IF。这些建议在专栏中进行了重述。批评者反对该指南的几个特征，包括：建议ACMG清单上基因的鉴定和报告变异是实验室实践的必需部分，而与指示临床测序的指示无关。建议的变体清单；对于儿科患者，此列表中包括与成人发病相关的变体；这些指南与现行的国家和专业指南明显不一致包括ACMG认可的其他指南;建议在获得或未获得患者或其家人知情同意的情况下进行测试。支持者反过来提出了支持这些观点的论点。重要的是，ACMG最近发布了更新，针对知情同意修改了其最初建议。尽管ACMG仍将IF视为患者和家庭医疗信息的重要来源，但他们现在建议为患者或其替代决策者提供机会，在将其样本发送到实验室之前退出IF分析。因此，在以下各节中，肿瘤基因检测网将不讨论与知情同意有关的论点。取而代之的是，肿瘤基因检测网将回顾支持者和批评者提供的反对ACMG准则的其他主要论点。
总结了ACMG在其自己的报告中提出的论点。第一个论点打开了IF识别和报告的临床效用。从本质上讲，ACMG认为警告患者及其家属有关其最小清单上的变体的潜在好处大于潜在危害。这种说法的变化已经提供的支持者的儿童预测基因检测的多年。实际上，从历史上看，与风险和收益相关的考虑因素一直是支持者和批评者的决定性因素。文献中强调的好处包括：使父母能够就他们的孩子的照料做出明智的决定；让父母的计划，并为未来做好准备孩子;促进开放，诚实，健康的家庭关系;避免或降低了与预提遗传信息相关联的心理伤害;并促进青年人的自尊，自我认同和能力的发展自治。
第二组论点与ACMG在识别和披露与儿童中发现的成人发病相关的变体有关的立场上-这是本文的主要重点。ACMG为此职位提供了两个相互关联的论据。第一个论点权衡了潜在收益与风险之间的关系：潜在收益超过了对披露孩子的潜在危害对孩子及其父母的未来健康的影响。第二个论点是新颖的，它开启了WES/WGS测试的有限可用性。目前，进行测序的孩子的健康父母不太可能自己获得WES或WGS。所以，这些论点依赖于假设驱动检验和无假设检验之间的关键差异。例如，对已知BRCA2携带者的女儿进行有针对性的BRCA2测试不会产生有关癌症家族风险的新信息。但是，在没有强烈乳腺癌/卵巢癌家族史的儿童中，通过WES/WGS机会性鉴定导致疾病的BRCA2变异体，可能会导致症状前医学干预，从而保持父母的健康，否则就不会发生。ACMG指南的支持者将这些潜在的好处视为在儿童的WES/WGS过程中识别和披露成人发病的理由。
第三个参数通过类似于前进到诊断情况下在药物的其他分支，其中的识别和IFS的报告早已正当。这种说法也被用来隐含时的支持者认为，ACMG准则被吸引的专业判断/自由裁量权在医疗保健中的作用更普遍正当。一个内容例子是孤立性肺结节，其可以在接受心脏计算机断层扫描的患者在10％以上被检测到。与基因组变体一样，大多数检测到的肺结节无害或无显着性。在某种程度上，由于放射科医生受过常规寻找和报告IF的培训，他们对偶发性肺结节的反应是制定其报告和治疗的正式指南，而不是设计掩盖其偶然发现的方案。ACMG指南的支持者认为，像心脏CT一样，WES/WGS只是另一种易于检测IF的诊断测试。因此，鉴定和报告WES/WGS中的IF也应成为常规临床实践的一部分。
ACMG建议的支持者提出的主要论点，但未包含在ACMG文件本身中，主要取决于有关WES/WGS性质的事实主张。该论点认为，IF的识别和报告是WES/WGS进行的主要调查中不可分割的一部分。因此，如果患者/家人提供了对WES/WGS的知情同意书，则无需额外的同意书即可主动寻找最低清单的变体。因此，批评家对此分数的反对是错误的。最后，支持者通过强调不同申请背景之间的差异，为ACMG的WES/WGS政策声明辩护，以免与先前指南不一致。先前的指南适用于基于儿童临床症状或阳性家族史的特定基因的假设驱动的基因测试。相比之下，WES/WGS测试的不可知性使得能够识别出可能直到症状出现才发现的风险。因为在孩子成人的IFWES/WGS驱动的发现在不同的环境比标准基因检测时，支持者认为，对于WES/WGS准则应该还有不同的。
评论家对建议的论点在很大程度上反映了支持者的观点。因此，批评者认为，与ACMG的方法相关的危害，尤其是对测试儿童的成人发病条件而言，所带来的危害超过了收益。他们拒绝WES/WGS与医学其他部分之间的类比。最后，他们坚持认为ACMG的指导原则与针对儿童成年病测试的长期共识存在问题。是ACMG准则中最直言不讳的批评者之一。在最近的《科学》杂志上，对涵盖大多数主要论点的准则提出了一系列反对意见。肿瘤基因检测网在这里用与上面相同的顺序解释它们。同样，在文献中其他地方进行了论证的地方，请注意并提供选择的参考文献。除非在极少数情况和极端情况下，否则无法将自治权与潜在利益权衡。当有问题的变体与一个成人发病疾病和患者是儿童-在风险的病人情况是从来没有迫在眉睫-侵犯孩子的未来自主权的是从来没有对齐。已经一再在文献中的“自主性论证”的变体，在文献中强调的其他风险包括：心理伤害;对家庭关系的负面影响;破坏的发展年轻人的自尊和自我认同;以及社会歧视和污名化。
也反对这种假设：可以权衡对孩子父母的潜在利益与对孩子的潜在伤害。关于儿童基因测试的决定必须仅基于被测试者的最大利益。在这里，他们指出了历史上的共识，即针对已知有成年疾病风险的未成年人进行有针对性的预测测试，包括2013AAP/ACMG指南。这种说法也得到了其他地方做。是否为儿童提供基因检测，尤其是对成人发作疾病的检测，应该由单个儿童的最大利益而不是对其亲属的潜在利益所驱动。通过在“故意搜索的结果”和“意外发现的遗传发现”之间进行区分来隐式拒绝。这种区别意味着前者不是“初级调查不可分割的一部分”。在文献的其他地方已经提供了对此效果的明确论据。其他评论者通过提供与其核心假设不兼容的WES/WGS描述来隐式拒绝。对这一辩论的批评性分析由于共识准则与实际临床实践之间未被承认的不一致，对所审查活动的性质和结果的不一致假设以及对批评家和支持者所援引的最佳利益标准不够清晰而变得复杂。肿瘤基因检测网陆续解决了所有这些问题。
在分析关于ACMG指南的争论以及关于它们与针对未成年人对成人发作疾病的预测测试的普遍共识之间的关系的说法时，提供一些历史背景非常重要。关于儿童成年性疾病的预测测试的首次广泛讨论发生在90年代初至中期，当时用于讨论的主要例子是亨廷顿病。对这种退行性神经系统疾病缺乏治疗，成年高危人群对预测测试的接受率低，这形成了反对儿童期预测测试的最初共识。立场文件和政策声明中的篇记录了针对无症状儿童的成年疾病的有针对性的预测性临床测试的稳定的全球组织共识，该阶段的成年疾病是不必要的或没有童年的干预措施。作者指出，“如果没有紧急医疗原因”，“所有指南都建议推迟测试，直到孩子可以同意以合格的青少年或成人身份进行测试为止”。尽管与预测测试相反的观点总是与这种“历史共识”并行存在，但直到基因组分析技术的进步使人们能够鉴定出个体中所有具有医学意义的基因组变异之后，辩论才重新燃起。ACMG指南是针对这些发展而发布的。由于许多原因，该指南受到了广泛的批评，但是它们与针对未成年人成年发作性疾病的预测性测试的历史共识不一致。将针对测试已知家族变异的儿童的历史共识扩展到ACMG提出的建议，其中对成人发病的测试不仅限于涉及已知家族史的病例。
为了评估这种批评，重要的是要承认长期以来的历史共识，即临床医生不应调查儿童的成年遗传性遗传疾病风险：家族史。临床遗传学界已经成功地论证了家族史具有如此重要的临床重要性，以至于所有医疗保健专业人员都应该能够获得多代家族史，全面的家族史应该是对两个成年人进行全面患者评估的重要组成部分和儿科初级保健医药。在儿科环境中接受家族病史的理由不仅在于促进对现有疾病的诊断，而且还应确定患者及其父母所面临的未来风险，以便进行筛查，预防以及对父母进行先入为主的预防。虽然可以说父母和孩子已经了解了他们的家族病史，但临床医生还是积极地寻求有关病史的详细信息，并开始将父母对家庭健康问题的了解转化为对孩子的更明确的风险估计。在这方面，家族史可以看作是临床医生用来推论儿童基因组在医学上具有重要意义的特征的间接测定法。尽管教科书和其他资料对于在儿科环境中收集哪些家族史的确切建议有所不同，但许多建议包括收集有关成人发作疾病的信息，例如有关癌症，心脏病和神经退行性疾病家族史的问题。尽管有明显的历史共识，反对使用定向实验室测试来估计儿童成年疾病风险的明显历史共识，但这种通过家族史明确寻找有关儿童成年疾病遗传风险信息的长期实践是一种公认的医学实践。。
虽然家族史代表一个正式的对位对历史的共识，反对使用有针对性的实验室测试来估计成人发病疾病的孩子的危险性，也有特设的例外，如微阵列结果的报告。由于诊断成人遗传疾病而导致基因缺失导致基因组变异的偶然发现，在基因芯片分析中偶然发现这些基因变异是为了诊断患有遗传性疾病的儿童。与家族史不同，在家族史中，有关成年疾病的信息是主动搜索的结果，而通过微阵列分析发现成年风险变体是无意的。尽管如此，诊断实验室通常不会从他们的报告中审查这些变异，即使实际结果是该孩子已经接受了实验室测试，确定该孩子患有成人疾病的高风险。也许因为临床芯片很少发现这些变异，所以对此问题的讨论相对较少，也缺乏正式的指南。但是，情况可能正在改变。尽管通常产前基因检测比产后检测受到更多的限制，但比利时诊断实验室的负责人最近达成共识。报告儿童成人结果的非正式支持扩展到临床WES/WGS；遗传学家最近的一项调查发现，绝大多数将报告通过临床WGS检测的儿童中可治疗成人的IF药物。
这些例子说明了肿瘤基因检测网的观点，即对于遗传学界而言，政策和实践并不总是一致的，并且针对预测性测试和与未成年人成年疾病相关变体的披露所达成的共识也有正式和非正式的例外。ACMG关于使用WES/WGS的准则及其倡导对成人发病变体进行“狩猎”的主张与先前发布的有关对儿童进行实验室预测测试的准则背道而驰。但是，它们可以看作是通过家族史积极寻找成人发病遗传风险或披露有关儿童成年疾病风险的医学可行信息的当前实践的一种扩展。这里的主要断言是，对IF的识别是“对原始询问的整体”，而这两个过程都是“单一综合评估”的一部分。由于该陈述是在捍卫ACMG准则的情况下发生的，因此该陈述的明确含义似乎是对最小清单上变体的分析是主要询问的内在部分。
在相关的主要审讯的基因变异可以没有最低名单上的基因变异评估分析。实际上，对这些变体的分析被明确地称为“附加组件”。这些描述之间的巨大差距可以部分归因于WES/WGS的新颖性以及缺乏与其他诊断测试的确切比喻。但是，一个关键因素是对用于执行临床WES/WGS的生物信息学管道和分析策略的不同假设。这一点是调和表面上不一致的WES/WGS描述的关键。临床WES/WGS可以分为两个阶段：通过测序鉴定变体，通过生物信息过滤然后进行人工评估来分析变体。WES/WGS的初始测序阶段以不可知论，无假设的方式识别>20,000或>3,000,000遗传变异。但是，随后的分析阶段涉及使用隐式和显式假设，通过生物信息学掩盖绝大多数变体，其中关于哪些变体具有足够的趣味性，可以手动评估其临床意义。
临床WES/WGS的两阶段性质使人联想到，即使已对疾病基因进行了测序，也无法有效地确定该基因中是否存在致病变体，直到将其显示给人眼即可。这种掩盖人类认可和后续报告的医学重大意外发现的能力并非临床WES/WGS独有。例如，许多自动血气分析仪同时测量血液样本中的pH，血气和电解质，但是仅报告针对由机器操作员特别命令的那些测试的测量结果。在很大程度上，竞争者声称，IF评估是“对原始询问的整合”或“对分析工作的故意附加”，这取决于用于WES/WGS的第二阶段生物信息学管道的设计。通常将旨在最大限度地挖掘新的疾病基因发现潜力而创建的管道设计成具有广阔的网络，并包括尽可能多的候选疾病基因。使用这种类型的管线进行变体的“初次审问”，很可能会导致鉴定描述的临床有益的偶然发现。作为“单一综合评估”的一部分。另一方面，可以设计用于临床WES/WGS的生物信息学渠道，以排除ACMG指南列表中56个基因中的变异。对于这些类型的管道。随着生物信息学管道设计的快速发展，并且对IF评估是诊断原发性疾病的分析评估的组成部分还是与之无关的重大影响，有关报告偶然发现的讨论应明确陈述其对临床WES的生物信息学细节的假设/WGS。否则，继续进行将是有问题的，因为WES/WGS设计中的差异可能会影响道德论证的有效性。
正如其他人所观察到的那样，ACMG对“偶然发现”一词的使用是特质的，并且在内部是矛盾的。如通常使用的，该术语指的是医学上重要发现的偶然和无意发现。提供了偶然发现的常规定义：“在健康受试者或研究中的患者中意外发现的潜在临床意义的观察，与研究的目的或变量无关”。这个定义是有问题的，因为故意搜索的结果似乎不是偶然的也不是意外的。他们的发现也与偶然的测试无关。最后，由于ACMG列表中的许多变体与严重的遗传疾病有关，因此不能将其描述为主要测试的次要伴侣。尽管相关段落的整体基调表明，ACMG指南并未解释或说明这种重大变化的定义或理由，但他们认为此举是次要的语义问题。实际上，该术语确实影响了辩论，从而纠正了上面提到的描述性不一致之处。该ACMG的选择术语是经常讨论的点强调了这一点：准则的批评往往质疑ACMG的使用“偶然发现”，而支持者倾向于保卫它。
值得注意的是，在某些情况下，一些评论家更喜欢“次要发现”一词，其中有许多相同的问题。“次要”与“偶然”一样，既暗示与主要检验之间的因果关系，也暗示相对不重要。这并不奇怪，因为“次要”是“偶然”的同义词。其他建议的术语，例如“偶然的”，也无法准确地把握这些在医学上重要但在伦理上令人困扰的发现的性质。一种前进的方式将是提出一组共同商定的术语，这些术语通过与手头的诊断问题的相关性和发现变体的方式对变体进行分类。在这方面，美国总统生物伦理问题研究委员会最近的一份报告将基因检测的潜在结果分为四类：主要发现-与促使该检测的主要疾病直接相关的变异；偶然发现与主要诊断无关但由于测试性质集中而无意发现的变体；次要发现与主要诊断无关但特别受追捧的变体。
与历史上的共识一致，2013年AAP/ACMG联合指南建议不要对儿童进行成人疾病的预测测试。他们的建议部分基于这样的论点，即“关于是否提供基因检测和筛查的决定应由孩子的最大利益决定”，而不是父母的利益。许多批评家认为，2013ACMGWES/WGS测试指南通过牺牲孩子对父母的最大利益来违背历史共识。ACMG在其报告中并未明确使用“最大利益”一词，但他们的论点表明，他们认为与成人发病相关的变体的识别和报告可能符合儿童的最大利益。支持者已经取得了这一点明确。支持者和批评者都倾向于不明确定义“最大利益”这一事实使权衡对立论点的优点变得复杂。这种缺乏定义的问题是有问题的，因为定义各不相同，并且人们广泛认为是“定义不清，前后矛盾地受到吸引和应用”。
许多版本已经理论化在文献。最近提供了对六个BIS的分析，并根据分类方案对它们进行了区分，该分类方案基于所考虑的利益类型以及为这些利益分配的优先级。使用此分类法，能够显示BIS不同版本的可变性。其中一些是个人主义的，而另一些则是“限制性关系”。其中一些优先考虑认知发展自我考虑的兴趣，而其他优先考虑关系自我考虑的利益。最后，其中一些关注于面向未来的利益，而另一些关注于当前的利益。对BIS不同理论中所包含的复杂性的细微差别分析在这里至少提供了两个相关的课程。首先，从理论上讲，国际清算银行具有广泛的利益和优先事项。BIS的某些版本是个人版本，而其他版本则是相关版本。BIS并没有排除与人际关系或人际关系有关的自我关注的利益，也没有排除出于他人利益而考虑的其他利益。其次，由于缺乏明确的定义，对BIS的调用是危险的，不透明的。牢记这一点，ACMG辩论中的评论者有可能互相交谈，因为他们通过“最大利益”意味着不同的事情。
上文所述的针对儿童成年疾患的预测测试的历史共识的正式和非正式例外表明，遗传学界有时会倾向于情境敏感的方法，而不是严格遵守绝对的道德标准。经修订的ACMG2013年指南属于这种有意和无意地探究儿童成人发病风险的模式。但是，如果社区采用这种方法应对临床WES/WGS的道德挑战，则将需要就这些新型基因测试的各种形式的风险和收益达成共识。在这方面，描述不一致和术语不精确是取得进展的主要障碍。如果评论员无法就与临床WES/WGS的性质相关的基本事实达成共识，那么他们就无法就其治理的适当规范框架达成一致也就不足为奇了。但是不一致和术语不精确只是问题的一部分。这些事实分歧的党派特征令人更加关注：支持者倾向于以一种方式描述WES/WGS及其结果，而批评家则以另一种方式描述。这些矛盾的事实主张随后在一些关键的争论中被封为隐含的前提。由于这些事实主张本身是有争议的，其论点令人信服。
为了纠正这种情况，必须直接解决这些事实分歧。仅仅重复有争议的主张是不够的。IF的分析是否是基础测试不可或缺的？是否可以设计临床WES/WGS来为未诊断的儿童疾病提供可靠的诊断测试，而不必询问与成人发病相关的基因？WES/WGS是否与其他医学测试相关？在解决这些事实问题之前，在规范层面上的分歧必将持续。关于评论员对BIS的使用，可以提出类似的观点。批评者似乎使用的是BIS的纯粹个人主义版本，排除了任何类型的关系利益。反过来，ACMG似乎使用的是BIS版本，该版本强调了关系利益的重要性。如果这是正确的，则双方都可以一贯认为自己的立场符合儿童的最大利益，因为他们通过“最大利益”意味着不同的事情。为了开始纠正这种情况，评论员必须明确承认，认可并捍卫其BIS版本。就目前而言，在这种情况下，有关适当利益攸关方的合理分歧在很大程度上仍未得到承认和解决。
临床WES/WGS之所以具有吸引力，是因为它具有深刻改变医学实践的潜力。但是，为了以有益的方式使用这项技术，遗传学界必须共同努力，就WES/WGS的道德挑战达成共识。这项工作部分是概念性的和规范性的。但是，由于声称的预测基因测试的风险和收益长期以来一直是围绕预测基因测试的伦理辩论的核心，因此经验性问题在当前辩论中也起着至关重要的作用。总体而言，目前仍缺乏证据表明与WES/WGS相关的所谓风险和收益，尤其是与成人发病有关的变异报告仍然是一个挑战。幸运的是，证据开始积累。在这里，肿瘤基因检测网已经确定了其他基本挑战：有关受审查活动性质的不确定术语和不一致假设。同样，如果没有就与WES/WGS有关的基本事实达成协议，就不可能就其治理的适当框架达成协议。
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