卵巢癌基因检测 |
乳腺癌是女性中与癌症相关的死亡的最常见癌症之一，也是第二大最常见的主要原因，2012年确诊167万例新病例。这新病例中约有39％在亚洲发现。在美国女性终生罹患乳腺癌的风险为12％。此外在未来10年中，大约有250名30多岁的女性会患乳腺癌。对个人患乳腺癌风险的评估是复杂的，并且基于不同方面，例如个人生活方式，环境暴露，生殖影响和吸毒。然而，遗传风险因素和家族病史在乳腺癌的发展中也起着重要作用。仅有5％至10％的乳腺癌病例具有遗传性，并遵循常染色体显性传播方式。另一方面，乳腺癌病例中有15％至20％是家族性的，指的是患有两个或多个一级或二级亲属的女性。遗传性癌症遵循孟德尔遗传模式，发病年龄往往较早。家族性癌症没有遵循特定的遗传模式。缺陷BRCA1和BRCA2基因是遗传性乳腺癌中最著名的高危因素。在过去的几年中，全基因组关联研究的结果拓宽对导致家族性乳腺癌的特定基因的知识。诸如TP53和PTEN之类的其他基因也已被确定与乳腺癌风险增加有关。高风险妇女可能会从基因检测中受益，因为现在已经出现了针对性的疗法和干预措施，这些方法和干预措施已被证明可以改善突变携带者的预后。
进行医学文献的检索，以鉴定有关遗传性乳腺癌、卵巢癌的基因检测的相关研究和综述。在PubMed数据库中搜索有关相关问题的在线出版物，直到2015年1月为止；使用“家族性乳腺癌、卵巢癌”，“易感基因”，“遗传咨询”和“遗传检测”作为搜索词。遗传性乳腺癌和卵巢癌综合症指BRCA1或BRCA2基因中的种系突变，携带该突变的个体罹患癌症的风险增加。BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，其编码有助于修复受损DNA的蛋白质，因此在确保细胞遗传物质的稳定性中起着至关重要的作用。这两个基因的缺陷可能导致蛋白质失灵，因此DNA损伤可能无法正确修复。结果，细胞易于产生导致癌症发展的基因突变。科学家在1990年代发现BRCA1和BRCA2是乳腺癌的易感基因。女性携带BRCA1或BRCA2突变，则她们一生罹患乳腺癌的风险分别为57％至60％和49％至55％。与HBOC相关的BRCA1癌症易感基因突变的女性到70岁时有39％至46％的患卵巢癌的风险，而大约10％至27％的BRCA2阳性的女性处于危险中。BRCA突变的基因检测结果对决定乳腺癌的治疗至关重要。例如，一名被诊断患有乳腺癌且携带BRCA1或BRCA2突变在对侧乳腺中发生第二个乳腺癌的风险更大，并且该风险与年龄有关。与年龄较大的女性相比，女性年龄较小的女性患对侧恶性肿瘤的风险更高。与散发性乳腺癌的妇女相比，BRCA1突变携带者倾向于具有更多的三阴性乳腺癌，髓样组织病理学，体细胞TP53突变，更高的组织学等级，并且年龄较小。基础标志物如细胞角蛋白，骨连接蛋白和EGFR在BRCA1中更常见表达阳性肿瘤比未选择突变状态的对照肿瘤好。国家综合癌症网络每年都会更新有关遗传咨询和检测的指南，而最新的指南则推荐给符合HBOC检测标准的个人。指南基于发病年龄，乳腺癌家族史，乳腺癌的特定组织学类型，卵巢癌和前列腺癌。
了解种系BRCA1和BRCA2的突变状态后，可以为患者提供替代的筛查和治疗干预措施，包括加强的乳房监视和超声检查，而不是进行乳房保留手术，预防性乳房切除术和输卵管卵巢切除术，或者化学预防药物的处方以及最近选择化疗作为主要治疗手段的乳房切除术。尽管使用BRCA1或BRCA2的患者，卡铂治疗对TNBC的患者比多西他赛没有优势。突变得益于这两种药物。已证明许多靶向疗法，例如聚聚合酶抑制剂对BRCA突变携带者有效。测序技术的发展实现多个基因的并行测试，从而可以同时分析具有高或中等渗透率的乳腺癌易感基因。然而，多基因面板测试提出除BRCA1和BRCA2以外的患者是否可以接受基因测试的新问题，更重要的是，遗传结果的解释。高渗透性基因之一是TP53，它是编码转录因子蛋白p53的肿瘤抑制基因。它是一种无处不在的蛋白质，与完整基因组的保存有关。它调节细胞周期，DNA修复，细胞凋亡，细胞衰老和代谢。已经显示出它涉及各种癌症进展，例如骨肉瘤，结肠癌和肺癌。Li-Fraumeni综合征是一种罕见但具有高外显率的家族性癌症综合征，其特征在于以常染色体显性方式遗传的种系TP53突变，其中60％至80％的LFS家庭携带突变型TP53。除了软组织肉瘤和骨肉瘤外，LFS家族还可能表现出早期发作和多种原发癌的模式，包括乳腺癌，脑癌和肾上腺皮质肿瘤；LFS被认为占所有乳腺癌的大约1％。在40岁之前被诊断出患有乳腺癌的女性中，约有1％携带TP53突变。乳腺癌是女性TP53突变携带者中最常见的恶性肿瘤，占LFS家庭所有癌症的三分之一。尽管LFS仅导致小部分乳腺癌，但LFS的女性在45岁时的乳腺癌风险为56％，在60岁时的乳腺癌风险为90％以上，而LFS占60倍与普通人群相比，早期发病乳腺癌的风险增加。患有LFS相关性乳腺癌的妇女发病很早，疾病分期相对较晚期。研究表明，被诊断患有30岁以下且无明显癌症家族史的乳腺癌患者中，有3％至8％患有TP53突变。NCCN已将早发性乳腺癌作为提供TP53基因检测的标准之一，而与癌症的家族史无关。TP53突变可以通过对识别大约95％TP53突变的整个编码区或仅对选定区域进行测序来进行测试。位于外显子4-9的热点区域的分析可以检测到所有TP53突变的大约90％。当个体中存在TP53突变时，乳房筛查和预防指南与BRCA相似突变携带者。此外，全身MRI扫描是一种筛选工具。TP53基因检测应包括以下人员：早发型乳腺癌，年龄<45岁的肉瘤诊断以及在该年龄诊断的一级亲属的组合<45岁以下的癌症患者，患有多种癌症。
PTEN是磷酸酶张力蛋白同源物，位于染色体10q23.3上，由于其PI3K磷酸酶活性而发挥肿瘤抑制作用。PTEN异常不能激活细胞周期停滞和凋亡，并导致不受控制的细胞存活。已在各种疾病或PTEN错构瘤肿瘤综合症中鉴定出种生殖PTEN突变。受影响的个体在多种组织中具有多个错构瘤，其恶性转化的风险增加。乳腺癌是与CS相关的最常见的肿瘤。尽管CS占所有乳腺癌的1％以下，但患有这种综合征的妇女一生中罹患乳腺癌的风险为25％至50％，并且容易早发。与散发性病例相比，与CS相关的乳腺癌中多灶性和双侧疾病的发生率增加。患有CS的女性患以乳腺错构瘤为多发性和双侧性的乳腺良性疾病的风险也增加。与TP53突变携带者相似，建议对PTEN突变携带者进行BRCA建议的乳房监视和干预突变携带者。CS的测试标准是那些患有乳腺癌，子宫内膜癌，滤泡性甲状腺癌，多发性胃肠错构瘤，神经节神经瘤或其他疾病，包括大头畸形，龟头的黄斑色素沉着和粘膜皮肤病变的患者。PALB2参与同源重组和双链断裂修复连同BRCA2。功能丧失性突变与家族性乳腺癌的风险相比，非突变携带者高2至4倍。一项研究分析有害PALB2突变的154个家庭的362个成员中的乳腺癌风险。女性PALB2患乳腺癌的风险与一般人群相比，在40岁以下的人群中，突变携带者高8至9倍，在40至60岁的人群中，携带者高6至8倍，在60岁以上的人群中，携带者高5倍。从50岁到70岁，女性突变携带者中估计的乳腺癌累积风险从14％增加到35％。家族因子显着增加患PALB2突变携带者的乳腺癌风险。因此，已建议应常规进行PALB2突变测试，以鉴定HBOC家族中的突变，因为这可能与临床有关。越来越多的人对此进行测试。
遗传性癌症多基因检测的最新发展对高危患者及其家人的临床管理和遗传咨询产生重大影响。使用多基因测试的决定应该与测试单个基因的原理没有什么不同。多基因测试比顺序测试与一个表型相关的多个基因更具成本效益。例如，可以对诊断出患有乳腺癌的年轻女性进行BRCA1，BRCA2和TP53突变的检测。有关基因的详细测试标准。下一代测序可以同时分析特定基因组，但临床干预的结局数据有限，尤其是在低渗透性基因突变相关乳腺癌中。多基因小组的结果可能会给解释和临床决策带来困难。目前，多基因测试主要用于研究目的。关于循环多基因测试中与某些基因相关的癌症风险程度的数据有限。对于某些基因突变的携带者，缺乏完善的风险管理指南，这可能导致额外的监视和手术。尽管如此，多基因测试比单基因测试更具成本效益和时间效率，并且提供更高的突变检测率。由于覆盖范围的增加，它可能会减少高风险家庭的数量，并导致发现基因突变的结果阴性。
在香港，乳腺癌是女性人群中最常见的癌症。香港遗传性乳腺癌家庭登记处成立于2007年。它起着遗传性乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌家庭的数据登记处的作用，并且是一个成熟的慈善组织，为弱势人群的基因检测费用提供补贴。满足选择标准的1900多名乳腺癌和、或卵巢癌患者在香港接受了基因检测。每个人都经过彻底的遗传咨询，以确保了解遗传检测的含义。为BRCA1和BRCA2筛选了大约600个先证者所有编码外显子的双向Sanger测序和多重连接依赖性探针扩增产生的突变。鉴定突变的敏感性与具有良好生物信息学支持的金标准方法相当。下一代测序符合严格的质量标准，可以提供与SangerDNA测序分析相同的临床测序结果。开始采用下一代DNA测序来加快分析工作流程，并在2011年扩展基因面板，使其包括TP53和PTEN进行测序。使用内部开发的基因组进行筛选后结果为阴性的病例将使用454GSJuniorSystem或MiSeq进一步测序。测序数据由内部完全开发的自动生物信息学流水线进行分析。在招募的患者中，一个4基因面板BRCA1，BRCA2，TP53和PTEN的突变筛选结果表明，有9％的人携带这种突变。尽管如此，许多临床高危患者的上述基因测试均为阴性。这表明在将覆盖范围扩展到不同的低渗透性基因方面还有进一步的潜力，最近据报道在我们的测试策略中对导致遗传性乳腺癌很重要。
对个体患遗传性癌症风险的临床评估是基于对家族史，发病年龄和癌症类型的评估。分子遗传学测试的进展已经确定许多与乳腺癌和、或卵巢癌的遗传易感性相关的基因，例如BRCA1，BRCA2，PTEN和TP53。最近针对遗传性癌症的下一代测序技术和多基因面板测试的引入迅速改变了高危患者及其家人的临床方法。尽管仍然存在局限性，但患有遗传性或家族性乳腺癌、卵巢癌的个体可能会受益于包括预防，筛查和靶向治疗在内的策略。应为合适的患者和家庭提供遗传咨询和检测。 |
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