利用遗传结果来提高安全性 |
同时获得药物基因组和遗传易感性信息的能力开辟了使用一种技术的有益功能来支持另一种技术的可能性。例如，RYR1和CACNA1S这些基因与恶性高热敏感性有关，这可能会限制麻醉期间某些药物的使用。因此，这对医学遗传学和药物基因组学领域都具有影响，因为MHS分别受到了美国医学遗传学学院和临床药物遗传学实施联合会的关注。虽然用于MHS的医学遗传学和药物基因组学之间的遗传变异的范围，方法和分配有所不同，但两者可以通过相交方式对医疗保健提供者产生积极影响并改善患者护理。
2015年，SanfordHealth启动了一项精密医学计划，旨在为肿瘤基因检测网卫生系统中的近200万患者提供综合的先发性基因筛查。使用高通量的SNP基因分型平台，可将医学易感性和药物基因组学结果直接返回给EMR以进行临床使用。PGx平台目前筛选11种基因，并可以警告提供者43种药物与基因之间的相互作用。MAP平台可识别59种基因的致病性和可能致病性变异体，这些变异体与多种健康状况有关，包括癌症，心血管疾病，代谢紊乱和其他疾病。
通过利用已广泛用于药物基因组学的临床决策支持的好处，肿瘤基因检测网设计并实施了一种新型警报，可将麻醉药的已知致病变体实时告知麻醉医生。在下面的文章中，肿瘤基因检测网提供了恶性高热的简要背景，讨论了用于麻醉医师的主动MHS警报系统的开发，并回顾了该平台第一年产生的利用率数据。
恶性高热是通过吸入挥发性麻醉药和琥珀酰胆碱引起的威胁生命的反应。在易感人群中，暴露会导致心肌细胞中钙离子螯合失调。产生的高代谢状态是MH的标志，与高碳血症和增加的氧气消耗有关。也常常发生相应的体温升高，为此疾病而得名。持续，未经调节的肌肉收缩引起的肌肉骨骼标志从痉挛广义肌强直是常见，但不特异病征性。其他常见的非特异性临床体征包括高血压，心动过速，发和心律不齐。没有识别和迅速干预，MH会发展为威胁生命的代谢危机，可能导致酸中毒，横纹肌溶解，器官衰竭和死亡。
MH于1960年首次描述为一名在用氟烷麻醉下发生热疗的患者。后来发现该患者有十例因全身麻醉手术死亡的家族史。虽然MH死亡率在美国已自20世纪60年代大幅度下降，死亡仍在发生的情况下，MH。避免MH的经典临床方法是术前筛查，包括麻醉师或护士麻醉师详细的家族和个人病史。当存在家族或个人病史的临床怀疑并且不能排除MHS的诊断时，必须避免吸入性麻醉药和琥珀酰胆碱的挥发，应清洗麻醉机并需要加强围手术期监视。
据报道，MH的发病率差异很大，根据消息来源，估计全世界范围内每个民族的MH发生率在1：5000和1：250,000之间。但是，已知基因中病原体变异的患病率可能高达1：2000–1：3000。发病率和患病率之间的差异可能归因于未曾暴露于病原体的个体中的外显率不完全或病原体的存在。
MHS与编码骨骼肌钙通道亚基的基因中的致病变异有关。该RYR1基因编码RYR1钙通道和CACNA1S为α基因编码1S二氢吡啶受体的亚单位8。该α1S亚基位于肌肉细胞的外膜中，并将电信号从细胞表面传递到细胞内部。RYR1钙通道位于肌浆网的内部细胞膜上，并为钙离子从肌浆网转移到细胞质提供了通道。如果任一通道异常，通常触发钙从肌质网释放到细胞内空间的药物可能会导致反应失控。因此，据信不受调节的细胞内钙升高会触发代谢亢进状态，并增加CO2的产生通过无氧代谢。这些细胞过程最终导致通常与MH相关的体征：体温过高，肌肉僵硬和高碳血症。
MHS被遗传为外显率降低的常染色体显性遗传。患有常染色体显性遗传疾病的个体具有一种致病变异，会增加出现相关症状的可能性。降低的外显率意味着并非所有携带病原体的个体都会罹患MH，但是该个体罹患MH的风险更高。所有携带致病变异的个体都有50％的机会将变异传给他们的每个后代。继承该变体的后代也将拥有MHS。因此，关键的区别是恶性高热易感性的遗传易感性的临床表现。
与MHS有关的药物分为两类，在结构上无关：挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱。此类药物在结构上与二乙醚有关，这些现代迭代都偏爱卤代官能团。地氟醚，异氟烷和七氟醚的化学结构分类为取代的卤代醚，氟烷类为取代的卤代烷烃。它们的作用主要通过脊髓和大脑看到。在微观层面上，机械地影响突触和轴突；并在分子上影响突触前和突触后的膜。这些药物触发MH级联反应的确切机制尚不清楚，但有证据表明挥发性麻醉药可能会直接影响隔离钙的肌浆网。此外，效果被认为是剂量依赖性的。所有有效的挥发性麻醉剂被认为是MH的等效触发器。
琥珀酰胆碱，一种去极化的肌肉松弛剂，与神经肌肉接头的突触后乙酰胆碱受体结合，导致去极化和通道开放的初始激活。通常，肌肉膜的去极化会导致持续的收缩，然后随着琥珀酰胆碱从受体上解离而放松。但是，对于患有RYR1或CACNAS1的患者突变时，RYR1蛋白通道保持开放，并允许钙释放超负荷导致挛缩。尽管结果相似，但琥珀酰胆碱与挥发性麻醉剂没有任何结构或功能相似性。琥珀酰胆碱导致MHS的机制目前尚不确定，尽管最近提出的机制-激发偶联钙进入-表明具有RYR1和二氢吡啶受体突变的个体可能由于信号通路失败而增强了钙进入肌管的能力。
精准医学-根据每个患者独特的遗传，社会或环境影响提供定制的医疗保健-本质上是跨学科的，需要各个专业的医疗保健专业人员积极参与。不同的角色高度专业化，每个角色都是确保最安全的护理，药物输送和医疗管理所必需的。
在肿瘤基因检测网机构内，由遗传咨询师，医学遗传学家，药剂师，实验室主任和高级管理人员组成的多学科团队定期审查MAP阳性和PGx的重要结果。先发制人的基因筛查计划整合了基础设施和技术，以向患者返回高质量的结果，并为临床人员提供支持。肿瘤基因检测网的集成方法确保EMR中的功能支持所有照顾肿瘤基因检测网患者的提供者。
患者可以通过其在线病历门户直接访问并参与先发性基因筛查。一旦患者完成入组，便会在患者的初级保健提供者处下达命令，并收集血液样本并将其发送至分子遗传学实验室。进行DNA提取和基因分型。实验室主任验证PGx和MAP结果。通过正交方法确认鉴定出的任何可行的致病性或可能的致病性变体。离散结果通过将实验室信息管理系统链接到EMR的自动化过程输入到EMR中。此外，一个自动的购物篮内消息系统将MAP阳性结果直接传达给遗传咨询和药房团队。
MAP阳性结果通过协调的异步临床过程传达给临床医生和患者。实验室遗传咨询师为医师提供指导，并与订购医师和患者协调临床随访。然后将具有RYR1或CACNA1S变体的MAP阳性患者转介给临床遗传咨询师和医学遗传学家。由于吸入麻醉剂会引起与MHS相关的药物治疗，临床药剂师将复查药物治疗史并更新患者的病史清单。
整个企业的PGx委员会负责所有遗传学与基因组CDS的审查和批准，警报的语言和基因变体的分类均在该委员会的权限之内。该委员会由医师，药剂师，遗传顾问，实验室主任和管理人员组成。PGx委员会征询相关专家和利益相关者的反馈意见，并为MHSCDS咨询了麻醉标准化委员会，以提供主题专业知识，并确定麻醉模块内CDS警报的最佳放置位置，以确保手术室工作人员及时收到通知，而不必引起不必要的注意打断了。
在EMR时代，医疗机构越来越依赖可编程功能来提供安全有效的患者护理。但是，需求因医疗系统中的设置和位置而异。EMR平台针对多种参数使用多种警报，例如过敏，健康维护，疫苗和药物相互作用。尽管麻醉模块具有许多支持患者安全的工具，但并未包括遗传结果的整合。必须采用一种新颖的方法来确保麻醉医师在适当的时间获得正确的信息，同时限制分心。这就需要创建一个规则系统，以在麻醉模块内实时触发警报。
在实验室确认RYR1或CACNA1S的病原体或可能的病原体变异后，MHS诊断代码会输入到患者的病史中。从那时起，麻醉学模块状态板会在三个不同区域之一提醒麻醉师进行MHS诊断。首先，麻醉师在麻醉师术前准备过程中会收到被动警报，以在术前评估中确定阳性病史项目。其次，每次麻醉术中的工作空间初始化时，都会出现一个警告框。该警报要求用户确认警报，并提供指向信息和预防策略的超链接。最后，在整个遇到过程中，麻醉师的术中工作空间的底角会显示第三个通知。尽管有冗余，但警报仍被设计为限制警报疲劳，只有一个警报需要额外的确认。
肿瘤基因检测网于2016年实施了先发制人的基因筛查平台，并基于该计划的早期成功，于2018年11月开发并启用了MHSCDS。在投入运营的第一年之后，肿瘤基因检测网完成了对MHSCDS流程和结果的初步审查。确定了具有RYR1或CACNA1S致病性或可能致病性变异的个体，并完成了图表审查，以确定触发剂的暴露量和任何后续结果。
在手稿准备时，已有10,611名患者通过肿瘤基因检测网的平台完成了PGx和MAP筛查。在此期间，已发现13个人具有MHS阳性变异体：8个RYR1致病性变异体，5个RYR1可能致病性变异体和1个CACNA1S致病性变异体。所有13个人都是该突变的杂合子。所有人都与遗传咨询师或医学遗传学家会面。
在13名MHS阳性患者的队列中，任何时候都没有与MHS相关的临床事件。13名患者中有10名没有吸入麻醉药或琥珀酰胆碱的病史。其余三名患者至少经历过一次接受琥珀胆碱或吸入麻醉药的接触；但是，在这两种情况下，由于没有可用的病例日志，肿瘤基因检测网无法确认药物的给药或麻醉指标。值得注意的是，记录表明第三位患者在过去的麻醉期间确实接受了琥珀酰胆碱和地氟醚。患者的潮气末CO2发生了微小但无法解释的跳跃的基线从32-45毫米汞柱，到40年代中期一直保持到整个麻醉阶段。温度，O2饱和度，心率和血压稳定且在正常范围内，未发现MH的其他体征或症状。
在诊断出MHS之后，两名患者接受了需要全身麻醉的大手术。在这些相遇期间，每次遇到两个不同的提供程序时，总共发出了八个警报。对于这两名患者，术前评估均注意到病原体的存在和对恶性体温过高的敏感性，这提示警报系统和病历文件提供了准确及时的信息。在这些遭遇期间的任何时间都没有命令或给予吸入麻醉药和琥珀酰胆碱，这与机构政策相一致，该政策要求对具有MHS个人或家族病史的患者使用完全静脉麻醉技术。遗传性或体外验证性测试挛缩测试不定期进行。针对MHS患者的其他机构政策包括麻醉机的清洁程序，麻醉区域中恶性高热治疗套件的可用性以及对麻醉提供者的年度MH能力培训。
将遗传数据整合到EMR中可以为临床医生提供新的信息来源，并为解决难题提供新颖的方法。CDS功能最初用于住院或非卧床环境中的临床药物基因组学，但显示出灵活性和潜在用途，可以将遗传和基因组数据的范围扩展到一线临床应用中。如上所述，该技术可以将MHS的实时警报生成到麻醉工作流程中，从而可以避免严重的副作用。当然，需要进一步的工作来了解这些警报的影响，并且几乎肯定需要更多的患者和更长的时间来完全掌握具有罕见遗传变异的患者的预后。肿瘤基因检测网在本手稿中描述的方法绝不是第一个将药物基因以及具有医疗作用的易感性归还给EMR的方法。克罗斯林等。描述了一个过程，通过该过程可以对生物库样品中的病原体进行优先排序，测序并返回到EMR。这项研究使用了排序算法对变体进行优先级排序，并选择了生物库参与者的一个子集并重新同意。值得注意的是，MH，心律不齐和高胆固醇血症的致病变异是优先返回EMR的变体之一。最终，Crosslin及其同事得出结论，随着生物信息学的发展和新的研究结果，EHR中的基因组整合将变得越来越重要。随着遗传疾病和药物基因组学的迅速融合，纳入非药物代谢动力学靶标意义重大。
但是，本文中介绍的方法很重要，因为据肿瘤基因检测网所知，这是实施为药物基因组学而非遗传易感性开发的临床决策支持的首次尝试。尽管有人认为RYR1和CACNA1S已经被认为是药物基因，但是该方法与标准PGx实施方法不同。还必须考虑到这种方法可以扩展到其他不被认为是传统药物基因但可能具有药物治疗意义的基因，例如心力衰竭，长QT综合征，心律不齐或家族性高胆固醇血症。然而，将CDS用于罕见的遗传疾病或遗传易感性并非没有局限性，并且确实要求肿瘤基因检测网考虑一些理论问题。首先，鉴于某些遗传倾向的相对稀少，肿瘤基因检测网必须考虑这种平台的实用性。在本报告中，肿瘤基因检测网计算出肿瘤基因检测网的基因分型队列中MHS病原体变异的患病率为0.12％，比以前的报告中普遍得多。尽管如此，这些变体还是相对罕见的，迄今为止，尚无任何受影响个体的MH事件报告。这就产生了相对效用和成本效益的问题。其次，对于许多可能考虑实施此方法的机构来说，存在重大的技术限制。如果将MHS临床决策支持添加到现有PGxCDS平台，则增加的成本可以忽略不计。但是，CDS的实施和维护很昂贵，而且MHS的独立警报可能并不能证明成本合理。最后，该平台是否会增加患者安全性尚不确定。一个大问题涉及MHS致病变异的知识是否比最佳临床实践更好。如上所述，需要更多的时间和研究来回答这些问题。对于许多可能考虑实施此方法的机构而言，存在重大的技术限制。如果将MHS临床决策支持添加到现有PGxCDS平台，则增加的成本可以忽略不计。但是，CDS的实施和维护很昂贵，而且MHS的独立警报可能并不能证明成本合理。最后，该平台是否会增加患者安全性尚不确定。一个大问题涉及MHS致病变异的知识是否比最佳临床实践更好。如上所述，需要更多的时间和研究来回答这些问题。对于许多可能考虑实施此方法的机构而言，存在重大的技术限制。如果将MHS临床决策支持添加到现有PGxCDS平台，则增加的成本可以忽略不计。但是，CDS的实施和维护很昂贵，而且MHS的独立警报可能并不能证明成本合理。最后，该平台是否会增加患者安全性尚不确定。一个大问题涉及MHS致病变异的知识是否比最佳临床实践更好。如上所述，需要更多的时间和研究来回答这些问题。如果将MHS临床决策支持添加到现有PGxCDS平台，则增加的成本可以忽略不计。但是，CDS的实施和维护很昂贵，而且MHS的独立警报可能并不能证明成本合理。最后，该平台是否会增加患者安全性尚不确定。一个大问题涉及MHS致病变异的知识是否比最佳临床实践更好。如上所述，需要更多的时间和研究来回答这些问题。如果将MHS临床决策支持添加到现有PGxCDS平台，则增加的成本可以忽略不计。但是，CDS的实施和维护很昂贵，而且MHS的独立警报可能并不能证明成本合理。最后，该平台是否会增加患者安全性尚不确定。一个大问题涉及MHS致病变异的知识是否比最佳临床实践更好。如上所述，需要更多的时间和研究来回答这些问题。究竟该平台能否提高患者安全性尚不确定。一个大问题涉及MHS致病变异的知识是否比最佳临床实践更好。如上所述，需要更多的时间和研究来回答这些问题。究竟该平台能否提高患者安全性尚不确定。一个大问题涉及MHS致病变异的知识是否比最佳临床实践更好。如上所述，需要更多的时间和研究来回答这些问题。
遗传信息通常引起的另一项关注涉及结果的隐私和机密性。对该主题的完整讨论不在本文讨论范围之内，但是通常，药物基因组学的主要伦理问题传统上涉及成本控制，公平获得测试和保密性。然而，即使在这些情况下，重大的道德困境还是很少的，偶然泄露结果可能意义不大。与此形成鲜明对比的是，医学遗传学的某些领域提出了深远的伦理挑战，例如癌症，心脏病或绝症等医学易感性的遗传性。因此，药物基因组学与医学易感性的融合可能需要肿瘤基因检测网考虑不仅药物治疗的意义，但也要更加重视这些结果的隐私性。鉴于基因检测结果永久存储在EMR中，可以通过常规的行政或临床流程将此信息透露给保险公司或其他承保实体，这是可行的。诸如《2008年遗传信息非歧视法》之类的立法为健康保险公司和雇主提供了一些针对遗传歧视的法律保护。然而，应尽一切可能使遗传与基因组数据的披露最小化。肿瘤基因检测网方法的优势包括对基因组结果的内部分析，基于EMR的安全患者对结果的访问以及支持医师与患者动态的多学科团队。这些策略中的每一个都旨在有可能在机构外部披露信息。
尽管有一些限制，但用于MHS的CDS警报系统可为一线员工提供额外的实时，暴露前通知。尽管罕见，但MH会危及生命，紧急医疗救助，及时获得有关易感性的信息有可能预防严重的并发症。肿瘤基因检测网实施的工具利用了来自多个专业的专业知识，将信息直接传递到麻醉医师的手中，并最终专注于将患者安全放在首位。
遗传和基因组数据仅在改善健康，预防疾病或避免伤害的范围内有用。药物基因组学和先发制人的遗传筛选在实现这些目标方面取得了长足的进步，但是未来的战略将需要新颖的，相互交织的方法来继续这一势头。在本手稿中，肿瘤基因检测网描述了针对恶性高热敏感性的临床决策支持的实施方法，恶性高热易感性是目前涵盖药物基因组学和医学遗传学两个学科的疾病状态。各学科之间在方法，命名和使用方面存在显着差异。尽管存在这些差异，但这两个学科的目标和结果仍然避免了MH事件的发生。可能还有数十种其他经典遗传疾病，其中药物-基因相互作用可能影响治疗，并且学科之间的共同努力可能要好于每个部分的总和。正如“转化医学”是将台式发现推进到床边治疗的变革之举一样，精密医学的不同专业领域也必须开始关注努力的融合，以便翻译基因组数据以改善患者预后。如果这项工作取得成功，那么未来十年中，卫生系统可能会主动提醒医务人员最佳的药物治疗或药物治疗，以避免具有多种遗传易感性的患者。正如“转化医学”是将台式发现推进到床边治疗的变革之举一样，精密医学的不同专业领域也必须开始关注努力的融合，以便翻译基因组数据以改善患者预后。如果这项工作取得成功，那么未来十年中，卫生系统可能会主动提醒医务人员最佳的药物治疗或药物治疗，以避免具有广泛遗传易感性的患者。正如“转化医学”是将台式发现推进到床边治疗的变革之举一样，精密医学的不同专业领域也必须开始关注努力的融合，以便翻译基因组数据以改善患者预后。如果这项工作取得成功，那么未来十年中，卫生系统可能会主动提醒医务人员最佳的药物治疗或药物治疗，以避免具有广泛遗传易感性的患者。 |
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