全基因组测序时代的基因检测 |
全基因组测序技术的最新发展正在研究和临床实践中得到越来越多的应用。这些实施方式允许快速诊断疾病的遗传基础。负担得起的这项技术在研究和临床环境中都可能很快成为医疗保健系统的一部分。尽管使用WGS有可能大大改善人类疾病的遗传发现并提高临床护理水平，但它也带来了一些挑战。全基因组序列数据的分析由于信息量大以及在定义特定基因变异对健康的影响方面面临的挑战而变得复杂。另一种选择是使用基因面板，该面板可以将筛选限制在选定的基因或遗传区域。尽管使用目标面板进行筛选可以简化分析和解释的规模，但是使用这两种方法都会发生偶然发现。这些偶然发现可能得到验证，并且在临床上有用或得到验证，但没有任何治疗或预防措施，或者含义不明或未知。这引起了关于是否返回这些结果以及偶然发现，何时向谁以及如何返回的考虑。此外，某些结果可能与家庭成员有关。除了应将什么结果返回给患者，研究参与者或家属的问题外，其他问题还包括学习个人遗传信息的风险，知情权或不知情权，知情同意，遗传咨询，隐私以及对专业职责的影响等问题。进一步的关注是，就成本和人员而言，结果返回政策对医疗保健系统的影响。有关结果返回的问题在2014年达到顶峰，遗传学家，律师，伦理学家和社会学家对围绕偶然发现的专业职责进行了辩论。因此，围绕结果返回和偶然发现的伦理，法律和社会问题值得进行分析。
传统上，基因检测是由专业组织制定的政策指导的，而不是立法。专门针对基于WGS的基因测试的使用的政策指南已开始出现，但规范研究或生物库的法规也间接影响了辩论。在本文中，肿瘤基因检测网讨论了在临床和研究环境中从基于WGS的基因测试中返回结果的当前方法。肿瘤基因检测网将WGS作为范例，因为与全外显子组测序相比，它涵盖了更广泛的基因组覆盖范围，并且随着测序成本的降低，这一范围可能会继续变得更加广泛。考虑到将使用基于WGS的基因检测的广泛环境和人群，肿瘤基因检测网建议不要使用单一方法来返回结果。但是，肿瘤基因检测网确实需要朝着各国之间更大程度地统一实践和政策迈进，以促进国际合作研究。
肿瘤基因检测网分析了有关使用基于WGS的基因测试的具体政策指导和法规。为了调查协会和协会的政策指导，肿瘤基因检测网检查了国际人类遗传学会联合会所有成员的网站，其中包括来自各大洲的62个成员，并搜索了指南或解决新基因组测序技术的政策。接下是与人类遗传学有关的法律和政策的国际数据库。“结果通信”被用作搜索该数据库的关键字。肿瘤基因检测网的研究仅限于WGS于2010年至2015年间发布的文件。此外，肿瘤基因检测网还搜索了主要组织的网站，包括世界卫生组织，联合国教育，科学及文化组织，欧洲委员会，国家生物伦理委员会和国家医学协会。如果一项政策可以通过以下方式获得，则有资格被纳入肿瘤基因检测网的调查中：国际或国家政府和非政府卫生组织，生物伦理委员会或专业协会在某些程度上明确涉及以下内容的立场文件，报告，指南或共识声明：基因组测序一般。只有以英语撰写或正式翻译成英文的指南才有资格被纳入。对于立法，肿瘤基因检测网包含国家法律，从而有可能影响有关WGS的专业义务。重要的是要注意，在文献或肿瘤基因检测网的综述中进行的研究或临床基因检测的背景下，对于WGS返回的“结果”缺乏通用定义。“结果”通常指与订购测序测试的适应症直接相关的发现。但是，“结果”还包括偶然发现，这些偶然发现是指通过使用WGS识别的信息，但不包括订购测试的指示。肿瘤基因检测网使用“偶然发现”一词，因为肿瘤基因检测网的国际评论认为这是更常用的术语。
有多种国际方法可以解决基于WGS的基因测试所产生的ELSI。重要的是要牢记任何法规的组织背景，因为在法律和政策之间必须进行必要的区分。政策主要是可解释的指导，而法律则规定某些职业行为。具有讽刺意味的是，尽管立法通常会提供明确的指示，但WGS可以被包括在基因测试的一般规则之内，即使在法律通过时并未明确提及甚至不提供。2000年，爱沙尼亚的第一个国家，以解决其人类基因的基因检测研究法只在研究的背景和重点上同意组织和数据的捐赠给爱沙尼亚生物样本库。有趣的是，撤回权，应要求获得个人健康信息的权利以及不了解遗传数据的权利均受到保护。西班牙在2007年遵循了爱沙尼亚的立法脚步，但受到了生物医学研究法更为笼统的规定。尽管再次强调同意，但预见到不仅个人可以获取结果，而且研究人员还可以在需要时将这些结果传达给近亲，以避免“严重损害”，以确保参与者或亲戚家庭成员的健康。这种警告亲属的法律义务很少见，但随着基于WGS的基因检测的使用增加以及偶然发现的可能性，其范围可能会得到扩展。2010年，台湾出台了有关生物库的法律，重点是对基因检测的同意。它坚持认为，“应告知参与者……从生物学标本中获取的遗传信息对参与者及其亲戚或族裔的任何可能的影响”。最后，芬兰的2012年《生物库法》尽管在法律上承认广泛同意的有效性，但强调了咨询并提供了按要求接收健康信息的权利，其中可能包括基于WGS的测试结果和偶然发现。然而，它没有提及结果的家庭成员。
相比之下，在过去5年中，提供政策指导的几个专业组织，智囊团和基金会已经解决了基于WGS的基因测试。这些指南或建议通常涵盖基于WGS的基因检测的研究或临床背景，重点在于同意，结果返回，咨询和保密。一些准则还讨论了周边偶然发现的家庭成员可能通信的影响，如果满足一定的条件，如当有家庭成员潜在的疾病风险。即使没有具体标准，一些政策也允许在个案基础上将偶然发现传达给家庭成员。其他组织，例如英国的基因组学和人口健康基金会，建议同意过程应包括以下可能性：返回给参与者的偶然发现也可能与其家人有关，并且可能的披露是在某些情况下向这些家庭成员提出的要求。其他一些组织的政策只是提到，具有临床意义的偶然发现的交流可能会给参与者及其家人造成不必要的伤害，没有关于何时返回这些结果的具体建议。
肿瘤基因检测网的调查发现了四个不同的方法在国际上使用的返回结果：第一，只有特定的基因或靶向测序的面板是允许的，以减少偶然发现的潜力；其次，只有在满足以下条件时才能返回结果：分析有效性，临床意义和可操作性；第三，根据具体情况进行临时确定；最后，没有回报。尽管归还所有物品可能是直接面向消费者的测试方法，对于某些研究项目或在患者要求的临床实践中，在以下政策范围内找不到返回所有结果的结果：专业社团。但是，如《赫尔辛基宣言》中所述，有道德义务提供总的或一般的结果，该声明指出：“应向所有医学研究对象提供关于以下方面的一般结果和结果的信息：研究”。即使当指导建议使用过滤器或基因面板以最小化偶然发现的发生时，它们仍可能会发生。大多数指南将允许对偶然发现进行选择，例如美国医学遗传学学院的最新立场。在研究和临床环境中都可以找到该退出选项，并强调在同意过程中要进行测试前咨询。欧洲政策以不知情权为基础的这种选择退出的选择权是1997年联合国教科文组织《人类基因组和人权世界宣言》和《人权与生物医学公约》所载欧洲委员会。因此，在研究和临床环境中，参与者都可以通过这种方法拒绝超出研究目标或临床试验主要指征的偶然发现。
在所审查的政策中，最普遍的方法是使用三个基准标准来确定是否一般性地传达单个结果以及偶然发现。但是，确切的术语及其组合可能会有所不同。下列通常单独或组合使用的术语是：“科学和临床有效性或实用性”；“预防和治疗的可用性”；“预测价值”；“严重或中度威胁生命并在临床上可行”；“个人用途”；或“显然与健康息息相关”。对于此概述，肿瘤基因检测网将这些概念重新归类为“ACA”：分析有效性；临床意义和可操作性。通常，还需要考虑其他一些因素，例如研究伦理委员会基于要纳入研究方案的这些标准批准结果回报计划，以及研究背景需要在返回结果之前确认结果。重要的是要注意，研究和临床环境都需要参与者的测试前同意才能返回偶然发现。在研究和临床环境中使用的一种更传统的交流偶然发现的方法是根据具体情况评估是否将这些结果返回给参与者。在研究环境中，这是“基于上下文的”，通常是指在未预料到研究结果或偶然发现时会咨询研究伦理委员会。在临床环境中，临床医生可以咨询同事，并且根据临床医生对患者特定情况的了解，可以在检查的主要适应症之外传达偶然发现。
个案解决方案提供了灵活性，但引发了潜在的问题。结果和偶然发现都可能被记录在病历中，从而将任何进一步的解密结果转移给医生，医生可能会为解释它们做准备不足。在研究中，逐个案例的方法也可能有问题，原因有几个，但主要是因为专业领域的研究人员可能无法定义“临床意义”。参与者经常表示同意将其数据和样品存储在生物库中并用于将来的研究：即，作为其他研究人员的资源，而与基因测试或技术的类型无关。此外，与特定疾病的生物库相反，纵向生物库提供一般结果，但通常不传达个别结果。但是，这可能必须改变，因为进行纵向研究的研究人员将越来越多地获得符合ACA标准的发现。提供研究背景中基于WGS的测试以返回单个结果的过程可以被视为造成治疗误解，因为研究的目标是产生可概括的发现。在研究中提供未来信息的可能性作为“考虑参与”的形式会发出混合的信息。尽管如此，未经进一步澄清，2013年世界医学协会赫尔辛基宣言指出：
“研究人员……在出版和传播研究结果方面具有道德义务。研究人员有责任向公众公开其研究结果，并对报告的完整性和准确性负责。各方应遵守公认的道德报告准则。负面的，不确定的以及积极的结果必须予以公布或以其他方式公开提供”。如该引言所示，《宣言》是发布和分享汇总结果的道德义务，并不直接涉及结果的返回或不返回问题。如今，一些项目还提供了项目的一般描述以及网站或媒体发布中的任何汇总结果。其本质的研究结果并不一定是临床常用的。
在肿瘤基因检测网对基于WGS的基因测试的立法和政策的调查中，肿瘤基因检测网讨论了研究和临床背景之间日益缩小的区别。这不仅对成年人而且对儿童和无能的成年人的权利都有重要的法律意义。医生或研究人员的职责也会受到影响。此外，在公共卫生方面，人们对偶然发现的问题也越来越感兴趣，特别是在新生儿筛查计划中。医患关系具有悠久的道义学参数传统，很大程度上由告知，治疗，遵循和保密的职责所限制23。毫无疑问，将WGS用作诊断工具将逐渐进入临床，并且已被用于病因不明的新生儿。WGS测试偶然发现的可能性不仅意味着临床医生告知患者的责任将扩大，而且还需要为患者提供关于他们是否希望被告知的选择。随着时间的推移，这种结果的重要性将越来越明显，因此遵循的义务也会受到影响。尽管没有狩猎的义务，但随着时间的流逝，划定追踪患者的职责是一个迫切需要讨论的话题。正如总统生物伦理问题研究委员会2013年报告以及随后2014年对ACMG指南的讨论所反映的那样，还需要专业指导。德国国家伦理委员会英国PHG基金会和加拿大医学遗传学家学院，也都呼吁制定标准。简而言之，即使在临床环境中，也应在订购WGS之前获得有关意外发现返回的专业指导。
研究人员通常无法获得有关偶然发现的明确指导或标准。除纵向研究外，研究人员通常与参与者没有长期关系。是否返还偶然发现的条件必须由批准协议的道德审查委员会批准。即便如此，道德审查委员会和研究人员都可能没有接受过这种类型的医患解释和沟通作用的培训-继续这样做会改变这种关系。此外，同意接受可能带来个人利益的印象下的研究可以被认为是诱因。当未成年人或法律上不称职的成年人接受基于WGS的基因测试时，其法定代表将代表他们并为他们的最大利益行事。对于不称职的成年人，可能有迹象表明他们的个人喜好是什么，因为他们可能在一生中就表达了自己的意愿，而后丧失了能力。通常认为儿童缺乏自己同意的能力。父母在法律上有义务保护自己的孩子，并为他们的最大利益行事，随着未成年人的成熟，他们的决策参与程度也会增加。WGS作为儿童诊断工具特别有用。例如，它已经在儿童人群中使用，以建立一个生病的孩子的诊断或排除一种罕见的遗传性疾病的可能性。基于WGS的测试也已在研究范围内用于鉴定导致未知综合征的基因。在临床范围内，WGS已与药物基因组学研究结合使用，以提高治疗成功率。最后，WGS已被用于预防策略中，以识别和预测未来的健康问题。但是，一旦发现偶然发现，这些结果应该退还给父母吗？如果是，在什么条件下？这是2014年ACMG建议中的问题之一，根据该建议，起初，儿童父母与其他成年人一样，不能选择不接受基因专家组提出的有关其子女的任何结果。医师有责任命令专家组报告所有基因和任何临床上有意义的发现，以及“为患者提供全面的测试前和测试后咨询”。此外，ACMG建议在“不寻求患者偏爱并且不考虑与患者年龄相关的限制”的情况下报告调查结果。
2015年ACMG的最终建议允许成人和父母代表子女选择退出。相比之下，2015年7月2日，美国人类遗传学会宣布：“如果有强有力的证据表明次要发现会对孩子的健康或福利产生紧急和严重的影响，并且可以采取有效措施减轻这种威胁，那么ASHG建议临床医生将这些发现告知父母或监护人，而不管其普遍偏好如何。父母对次要发现陈述。”。在ASHG的这后一种立场是符合公众人口项目基因组学与社会的儿科平台，人类的欧洲社会的公共及专业政策委员会遗传学和加拿大医学遗传学家学院。他们坚持认为，应退回在儿童时期可用于医学方面的发现，以便此类儿童能够得到医疗护理。后一阶段的“儿童医疗可操作性”表明欧洲和加拿大对儿童的保护态度更强反对尊重父母的权威和ACMG的自治。不论存在何种差异，在所有辖区中，孩子们都可以在成熟时做出自己的决定并确定自己的偏好。这些政策还说明了在交流儿童发现的偶然发现方面有一定的灵活性，以防止严重损害家庭成员的健康。例如，如果未成年人跟随WGS，他或她被确认为BRCA1或BRCA2突变的携带者，则可能是这种情况。尽管了解此信息不会导致在儿童或青少年时期就开始治疗或采取预防措施，但偶然发现可能会对孩子的父母，成年兄弟姐妹或其他亲戚家庭的健康产生重大影响。采取有效的预防措施。
在公共卫生系统要求对无症状新生儿进行可立即治疗的疾病筛查中，没有任何比原住民父母保护国家概念更明显的证据。考虑到将来在NBS使用基于WGS的基因测试的可能性，NBS中有关新生儿血斑的存储或在以后的研究中使用它们的最新争议似乎很小。当前的新生儿护理小儿常规标准是否可以针对NBS使用针对性的方法进行确认和通知，并且父母可能选择退出研究或储存，转而转为基于WGS的基因检测？欧洲人类遗传学会，P3G的国际儿科平台，人类基因组组织和英国PHG基金会通过了关于NBS计划中有针对性的方法的持续重要性的声明。在诸如NBS之类的公共卫生计划中对基于WGS的基因检测的负责任使用不应以技术为动力，而应基于其公共卫生潜力来采用。他们认为，在国家统计局的背景下进行基于WGS的基因测试的主要理由应继续是儿童的健康利益。就像ASHG最近的职位，他们强调了采用靶向测序方法的优势，因为这将限制偶然发现的数量。然而，如果在儿童期可以采取治疗或预防措施，则应向父母报告任何表明儿童严重健康问题的偶然发现。在国家统计局的背景下，这种谨慎的方法将基于WGS的基因检测局限于靶向测序或基因组方法。这与欧洲和加拿大位在儿童时期返回可采取医疗措施的结果一致。
肿瘤基因检测网提供了有关在研究和临床环境中使用基于WGS的基因检测的国际政策和法律参数的概述。肿瘤基因检测网发现，关于返回结果的指导意见缺乏共识，有必要就如何在各国之间制定更加统一的指导意见制定明确的方向。尽管基于WGS的基因测试可能会在Hyperdrive中应用，但确定结果的临床相关性仍然很困难。即使这种不确定性影响有关此事的法律和政策的内容和范围的解释，考虑到广泛的研究和临床努力，这也不足为奇。很难采用全面的指南或法律来涵盖所有情况，但是至少应针对研究或临床领域的固有特征以及不同的情况制定专门的政策。
很少有法律和政策实际上区分参与管理研究结果和偶然发现结果的个人的作用。更具体地说，只有少数几个建立了标准，以帮助非临床研究人员确定其对可能返回或未返回结果的参与者的作用。这些先锋研究活动对期望的管理至关重要。尽管当前的法律和政策尚未统一，但是可以开发用于管理结果和偶然发现的返回结果的工具，使其在各个辖区之间可以互操作。为此，P3G国际政策互操作性和数据访问信息交换所的通用条款数据库为利益相关者在制定有关是否向参与者反馈信息的内部政策和协议时提供了有用的工具。当肿瘤基因检测网在理解基于WGS的基因测试结果的临床意义的理解上不断前进时，是否退货的问题正在变成如何退货，谁退货以及何时退货。这就需要预期的治理和可互操作的策略，以及健全的管理，以确保有足够的财力和专业资源来执行此任务。 |
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