儿童神经病学中的基因检测 |
在整个医学领域，遗传和基因组信息不断被越来越多地纳入疾病的诊断和管理。高通量的下一代测序技术已允许大规模基因组测序的实施，现已广泛使用。尽管它仍然很新，但它正在迅速发展，并且已经开始改变关注靶向药的肿瘤基因检测网对健康和疾病的思考方式。通过对大区域，多个基因，整个外显子组和整个基因组进行测序，这些技术有望减少进行基因诊断的时间，并增进关注靶向药的肿瘤基因检测网对基因与疾病的关系的了解。除了进一步完善技术外，还需要进行大量工作来改善结果的解释，并开发生物信息学，以充分利用可用的大量数据。尽管进行基因检测的方式会发生很大变化，但与临床环境中的基因检测有关的许多问题仍然存在，并且即使使用这项新技术也将继续存在。对于临床神经科医生而言，现在比以往任何时候都更需要对基因测试及其含义的理解。本文概述了基因检测，包括其优点和局限性，以及如何在儿科神经病学诊所中使用基因检测。
儿科基因测试的益处和风险需要在测试前仔细权衡并与家人讨论。对患者进行遗传诊断可以帮助设定对未来预后的期望，并评估家庭中复发的机会。此外，确定神经遗传疾病的病因可能会为靶向治疗和医疗管理的改变打开方便之门。通过基因诊断，提供者可以预见可能的合并症，并实施筛查和监测计划，为患者提供良好的临床护理。对于家庭而言，遗传诊断可以终结诊断性征兆，终结与诊断不确定性相关的焦虑症。然后，家庭可以寻求支持团体，倡导机会以及可能的研究。通过特定的诊断，也可以更轻松地获得支持和治疗服务。基因测试也有一些风险。遗传诊断可能会影响患者和家属的可保险性。制定了《遗传信息非歧视法》，以保护无症状者免受就业和健康保险歧视的影响，但这种保护并不涵盖人寿保险或长期残疾保险。该法律也不适用于具有相关遗传疾病症状的人。遗传诊断也可能导致内感或焦虑感，这是由于诊断知识或与成人疾病有关的恐惧感。还有可能会误解有关携带者状态的信息，失去未来的决策权以及有关遗传状态的自主权。此外，可能有发现以前未公开的关系的风险，包括收养，血缘关系，非亲子关系和乱伦。由于存在许多潜在的好处和风险，因此与家人进行有关此测试的深入对话至关重要。
随着基因组信息的技术和解释的发展，医师用于诊断基因测试的方法继续发展。但是，医学遗传学中有许多必不可少的基本概念。了解最常见的基因检测类型仍然是与家人交谈和适当利用检测的关键。可以通过许多不同的技术来完成此测试。详细的家族史信息和对遗传模式的理解对于制定测试策略和解释结果至关重要。神经科医生可能会在何时以及进行何种基因检测方面有所不同，提供全面的检测算法不在本文的讨论范围之内。但是，有一些有用的资源可用来审查遗传状况，发展遗传差异诊断并概述最佳测试方法。
过去，出现症状将指导单基因，代谢或酶促检测。在许多情况下，对症鉴别诊断仍然是诊断医学的金标准。但是，当孩子出现非特异性症状时，鉴别诊断可能会很广泛。在这种情况下，对单个基因进行基因检测可以证明是一种乏味且无益的方法，这使家人和医生感到沮丧。关注靶向药的肿瘤基因检测网对神经遗传疾病的理解已经发展，许多综合征的表型范围也有所扩大，这使得对症治疗方法更具挑战性。染色体微阵列已成为神经发育障碍儿童的一线诊断测试，并且下一代测序技术的出现允许同时分析多个基因或整个外显子组或基因组，从而减少了时间，成本，并且只需要利用基于症状的方法。
这些基于基因组学的测试在诊断许多先前无法解释的发育问题的儿童中具有变革性。但是，在订购和与家人讨论这类测试时，必须谨慎考虑，以确保对发现次要发现的可能性有清晰的了解。例如，对患有癫痫和智力残疾的儿童订购的染色体微阵列可以检测到常染色体显性成年发病的肿瘤抑制基因的缺失。全外显子测序可检测杂合子与所讨论疾病无关的隐性疾病。这些次要发现可能无法解释出现症状的病因，但会对孩子未来的医疗管理产生重大影响，并且可能对其他家庭成员的医疗和财务影响。因此，利用全基因组测试技术，存在一些独特的考虑因素，可能不适用于其他类型的儿科诊断测试。遗传和基因组测试结果可以像阳性或阴性一样简单明了，但结果通常比那些结果更细微。最直接的结果是与诊断相符的异常结果，例如在具有Rett综合征临床特征的儿童中发现的MECP2突变。
对于阴性或正常结果，尤其是考虑到对特定基因诊断的强烈临床怀疑，必须考虑以下可能性：遗传技术或检测本身并未设计为检测外显子之外的遗传变化。基因。例如，测试可能无法检测到内含子深处可能影响基因剪接的突变或启动子区域中可能影响该基因激活的突变。还必须考虑到一种测序技术可能无法检测到可能会致病的大缺失或重复，因此需要额外的依赖配体的多重探针扩增或靶向阵列测试来检测致病性突变。这些结果被认为是否定的阴性结果，因为根据测试无法完全排除诊断。阴性结果只有在没有已知的基因突变时才真正有意义。例如，如果对具有致病性突变的孩子的家庭成员进行测试以确定他是否也受到了影响，但是针对家庭突变的目标突变分析为阴性，那将是真正的阴性结果。
在某些情况下，甚至在下一代测序可用的情况下，报道了意义不明的变体。重要性不明的变体是可能具有或没有致病作用的序列变化或基因拷贝数变异。实验室通常使用预测软件来确定变体是否可能对氨基酸和蛋白质产生影响，但有时预测程序可能会不一致，并且无法得出结论。在这些情况下，对父母进行测试以了解他们是否携带相同的遗传变化通常会很有帮助。在常染色体显性遗传疾病中，如果一位无症状的父母有序列变化或拷贝数变异，则该变异有意义的可能性较小。如果更改是从头开始的，则很可能是原因所在。常染色体隐性遗传疾病中意义不明的变异可能更难以解释。随着时间的流逝，随着更多的知识和理解，一次具有未知意义的变体可被分类为致病性突变或良性多态性。实验室有时会通知供应商分类的变化，但是定期跟进实验室通常是个好主意。
结果的解释应根据患者的症状和家族史进行，并且进行测试的实验室通常可以作为解释测试的宝贵资源。实验室不仅在报告本身中提供了对结果的解释，而且经常有遗传咨询师和科学主管来讨论其检测的优势和局限性。聘请接受过遗传学和基因组学培训的同事也可以帮助提供必要的说明。基因检测可能导致意料之外的结果，例如血缘，非亲权，其他隐性疾病的携带者，以及与另一项与初步研究无关的重要医学疾病有关的结果。这些结果相对罕见，但随着下一代测序的广泛应用，可能会变得更加频繁。因此，获得知情同意是必不可少的。
基因组测试的进步使人们能够鉴定出先前无法诊断的疾病，已知疾病的新颖表现形式以及发现新的综合症。确定疾病的病因和病理对于开发靶向治疗至关重要。此外，查明神经遗传疾病的病因可以进行更明智的家庭咨询。在新的基因组技术提供对以前未诊断的神经系统疾病的洞察力的时代，临床专业知识仍然至关重要。家族史，体格检查和详细的医学史不仅可以指导测试方法，而且可以提供更准确的解释。在新的医学时代，了解基因和基因组测试的益处，局限性以及可能的结果对于患者护理和咨询至关重要。 |
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