儿科食物过敏的遗传决定因素 |
食物过敏是一种复杂的多因素疾病，其环境和遗传风险因素均被认为是其致病因素。暴露于某些食物蛋白后会引起异常的免疫反应，从而导致不良的临床反应，尤其是严重的过敏反应，可能危及生命。现有的双胞胎和家族研究表明，遗传成分可能在食物过敏的发展中起重要作用。在这些研究中，遗传差异约15％-35有助于在食品特异性IgE所观察到的个体差异％。双生子的研究发现，单卵双生子对花生过敏原的敏化率高于双卵双生子。发现遗传估计花生过敏率为82％-87％，这表明遗传影响那些具有更相似的基因的作用很可能有一个更相似的表型。
与亚洲国家相比，西方国家的食物过敏症患病率在西方国家似乎更高。然而，与在亚洲出生的亚洲儿童和在澳大利亚出生的高加索儿童相比，亚洲父母在澳大利亚出生的儿童对食物过敏的患病率更高。这表明，遗传倾向的上食物过敏的影响可以取决于在生命早期环境暴露不同。候选基因和全基因组关联研究都试图鉴定与食物过敏相关的基因。越来越多的GWAS主要用于“任何食物过敏”和花生过敏的结果，从而确定了与这些过敏相关的新基因。但是，这些研究主要针对白种人或欧洲人群。候选基因研究针对了可能与食物过敏机制有关的免疫相关基因。此外，鉴于有共享哮喘，过敏性鼻炎和湿疹，其中遗传风险因子已经进行了研究，以检查先前与其他过敏性疾病相关的基因与食物过敏的相关性。但是，与其他变态反应性疾病相比，食物变态反应的遗传基础仍未得到充分开发。这项系统评价的主要目的是检查遗传多态性与食物过敏之间关联的证据，并确定需要进一步调查的领域。
这项系统评价是根据先前开发的协议进行的，该协议已在国际系统评价系统预期登记册中注册，并根据PRISMA清单进行了报告。肿瘤基因检测网于2018年1月9日使用MeSH术语和词库/关键字搜索了MEDLINE，EMBASE和PubMed三个数据库，以查找参考。仅使用关键字搜索PubMed，以检索尚未在MEDLINE或EMBASE中建立索引的电子出版物和论文。结果仅限于英语和对0-18岁儿童的研究。搜索策略是在皇家儿童医院的一位经验丰富的图书馆员的帮助下制定的，并且首先在MEDLINE中开发，并在其他数据库中进行了修改。肿瘤基因检测网还手动搜索了评论和荟萃分析的参考列表，以包括任何包含上述策略未捕获的食物过敏遗传关联信息的引文。
肿瘤基因检测网在研究策略中包括横断面研究，病例对照研究，前瞻性，回顾性纵向研究，家庭联系研究，兄弟姐妹配对研究和随机对照试验。但是，只有符合以下条件的研究才包括在肿瘤基因检测网的最终评价中：研究设计中未受影响的非特应性对照组的存在。研究是在儿童中进行的。还涵盖了从童年到成年的研究。研究检查了食物过敏与单核苷酸多态性，单倍型或拷贝数变异之间的关联。病例报告和病例系列不包括在内。这些经常被描述为食物过敏患者中罕见的突变。系统评价，荟萃分析，会议摘要，非原创文章和动物研究也被排除在外。除食物过敏外，还排除了其他患有其他既往疾病的患者的研究。
系统评价的主要结果是临床食物过敏。如果食物过敏的诊断是通过口服食物刺激或阳性皮肤点刺试验特定IgE水平的组合以及食物过敏史的信息确定的，则包括研究。研究质量通过分数评分系统进行评估，该评分系统包括研究可重复性，研究设计和统计分析，并根据以前的研究进行了调整。这些研究基础上公布的清单和复制的基因型-表型协会建议其质量评估和复杂疾病遗传学研究的设计。偏倚风险被评估为研究质量的度量，但未被用作纳入或排除研究的基础。两位审阅者根据预定的纳入和排除标准独立筛选了所有检索到的引文的标题和摘要。如果所纳入研究的标签存在差异，则由相同的审阅者对全文进行审阅。对合格的论文进行审查以提取相关数据，并由两名审稿人对研究质量进行评估。从每篇论文中提取数据并针对每个基因进行汇编。肿瘤基因检测网报告的比值比具有95％的置信区间，并且在可行的情况下报告了与食物过敏相关的P值。
肿瘤基因检测网选择以叙述方式报告肿瘤基因检测网的发现，因为没有足够的数据来进行合并的荟萃分析。在研究中，除了食物过敏或其亚型外还研究了几种结局，只有与食物过敏其亚型有关的结果才包括在所报告的关联的最终摘要中。在同时使用特应性对照和非特应性对照的研究中，仅显示了与未受影响的非特应性对照有关的数据。其中两项研究是基因-环境相互作用研究，并且这些研究报告说，遗传关联仅在提到特定环境成分的情况下才相关。肿瘤基因检测网还确定了五种GWAS对食物或花生过敏。其中四项是在17至20岁的儿童中进行的，另一项是在1-93岁的人群中进行的。其余25篇文章是候选基因研究，其中14篇研究一般检查食物过敏，而3篇专门研究牛奶过敏，而8篇专门研究花生过敏。在25个候选基因研究中，其中3个研究是在1至61岁之间的人群中进行的，其余22个研究是在21岁以下的儿童和年轻人中进行的。包括不同样本量的研究，最小的研究有30名食物过敏的高加索病例和35个非过敏的高加索对照，而最大的研究是GWAS，有2197例欧洲人不确定的表型。纳入研究的大多数在只有“高加索人”，“欧洲”或“白进行”人群，而11研究在主要高加索人群与其他种族进行。另外四人在日本人群中进行，一人在台湾人口进行，并有其中没有提到种族五项研究。
纳入的研究中有17项质量低下，有10项质量中等，其余5项得分很高。只有一半的研究提供了有关Hardy-Weinberg平衡评估的信息。就研究设计而言，很少有研究将统计功效的度量作为其研究的一部分。78％的研究包括对人群分层的评估，包括那些未按这些标准评分的研究，因为它们将分析局限于一个人群。有几项研究使用额外的队列而不是复制队列进行了荟萃分析，但该评价未包括结果。只有25％的研究进行了独立的复制队列以验证他们的发现。人类白细胞抗原复合物已成为当前食品过敏研究中最常研究的基因区域之一。尽管发现不一致，但已经有九项研究对这一基因进行了研究。主要由于HLA区域的高度多态性和不同的变异类别，研究HLA的研究广泛不同。一些研究分析了经典的两位数或四位数字等位基因，而另一些研究则分析了基因中的特定HLA蛋白，氨基酸多态性或SNP。但是，这是唯一一项研究候选基因以及全基因组数据集中的CNV和CNV区域的研究。在其候选基因分析中，在两个食物过敏病例和三个对照样品中检测到chr6：31300691-31304663中HLA-B基因中罕见的重复CNV。
第一个食品过敏的GWAS中，在发现队列中，未发现HLA地区的多态性达到全基因组范围的显着性水平或提示阈值，结果为“任何食物过敏”。分析特定的食物过敏时，有两种多态性仅与花生过敏风险增加有关，并且这些发现在一个独立的队列中得到了重复。但是，这种关联仅在欧洲血统的孩子中观察到，而不是在非欧洲血统的孩子中观察到。发现这些变体rs7192和rs9275596与3个UTR变体HLA-DQB1的rs9273440存在连锁不平衡，这与另一个GWAS中的花生过敏显着相关。
在调查HLA的九项研究中，有六项发现与广泛的等位基因组相关。专注于牛奶过敏外，其余五项研究调查了与花生过敏有关的HLA。没有找到与牛奶过敏的HLAII类DR和DQ单倍型的任何显著关联。同时，一个氨基酸变体和两个等位基因，即使经过多次测试校正，与对照相比，花生过敏个体中的比例也有所增加。与对照组相比，花生过敏病例中其他两个等位基因组DQB1*02和DQB1*05更低。在同一研究中对特定HLA蛋白的分析发现，与对照组相比，花生过敏病例中DQB1*06：03P的频率更高，但DQB1*03：02和DQB1*05：01P的频率降低。在等位基因结尾添加的字母“P”代表共有相同肽结合域的等位基因。
其他三个研究报告了花生过敏的关联，但这些关联没有生存多重检验调整。与其他可能导致缺乏关联的研究相比，这些研究的样本量较小。对等兄弟姐妹对进行了研究，结果发现73个病例中没有等位基因与花生过敏相关。然而，同胞对照中的DQ7血清型频率高于花生过敏者。在另一项针对84例病例的研究中，DRB1*13和DQB1*06等位基因的病例数高于对照组。上一项研究发现，花生过敏的风险降低与两个氨基酸变体之间存在关联，这两个氨基酸变体在HLA-DRB1中处于连锁不平衡状态。花生过敏与第71位变异体之间的关联最初是发现的，但在复制队列中并未保持显着性。类似地，编码基因聚丝蛋白也通常与七项研究调查不同的关联研究FLG与花生，牛奶或食物过敏变体和一个研究调查在关联是否存在环境暴露。与HLA研究相似，这些研究倾向于研究功能丧失FLG的不同组合突变，使研究之间的直接比较具有挑战性。六项研究报告了是否存在环境暴露与食物过敏或花生过敏有显着关联。例被报道具有丧失功能的突变，较高比例和个人丧失功能的突变或“T”等位基因的内含子变体中，rs12123821，食物或花生过敏的可能性比对照组高至少两倍。但是，在一项出生队列研究中，对参与者进行了18年的前瞻性随访，仅在10岁和18岁时观察到食物过敏与FLG突变之间存在关联，而在较年轻的年龄则没有观察到。可能FLG突变与年龄较小的儿童食物过敏的相关性较低。
对牛奶过敏的研究没有发现与牛奶过敏有关的任何FLG多态性有任何显着关联。其中一项确定的研究，研究了FLG中遗传多态性对花生过敏与花生暴露之间关联的影响。在这项研究中，所有儿童中有9％患有功能丧失性FLG突变，而在花生过敏病例中，有20分之4携带功能丧失的FLG突变。在多变量模型中，患有一个或多个FLG的儿童突变导致花生过敏的几率增加3.3倍，室内尘埃暴露于花生的每个自然对数单位也增加。另一方面，在野生型FLG基因型儿童中，未观察到花生暴露与花生过敏或花生致敏之间的关联。三项小型研究研究了分化14基因簇与食物过敏的关系。这些研究所有研究的5'端非编码区变体-159C/T，但获得的相互矛盾的结果。C等位基因与花生过敏有关。相反，发现食物过敏病例中的T等位基因比例高于共显性和显性隐性模型中的对照，没有发现这种多态性与食物过敏之间存在关联的证据。但是，值得注意的是，后两项研究是在不同的人群中进行的-Woo研究主要是在白人与某些混合种族中进行的，而Campos研究是在日本进行的人口。
三项研究调查了编码信号转导子和转录激活子6的多态性与坚果过敏，食物过敏或食物相关过敏反应之间的关联。在坚果过敏的高加索儿童中发现3'UTR变异2964G/A的G等位基因频率增加。然而，在日本儿童中，这种变体与食物相关的过敏反应无关。食物过敏的最后一个研究发现与在STAT6区域5'端非编码区变体，rs167769，关联预先用嗜酸细胞性食管相关联。研究了与任何食物和牛奶过敏有关的编码白介素10的基因的变异。两项研究均研究的常见SNP是‐1082A/G变异体，即2千碱基对上游变异体。牛奶过敏组中1082A/G的GG等位基因比对照组更为常见。此外，IL10-3575A，IL10-2849A，IL10-2763C，IL10-1082G和IL10-592C单倍型也高于比对照的情况下。另一方面，没有发现任何食物过敏与相同的变种‐1082A/G或‐592A/C变种相关。两项研究发现食物过敏与白介素13内含子变体rs1295686之间存在关联。这两项研究观察到的那些与风险等位基因中的食物过敏的风险增加。有趣的是，这些研究是在不同人群中进行的，研究是使用标签-SNP选择方法在白种人中进行的，研究是在日本人群中进行的，该研究调查了先前与特应性相关的基因皮炎嗜酸性食管炎。
食物过敏与GWAS中先前与特应性疾病和嗜酸性粒细胞性食管炎相关的26个基因的关联。在这项研究中，位于11号染色体开放阅读框30/富含亮氨酸重复序列的蛋白32/LRRC32区域的一个基因座是在名义水平上与食物过敏相关的14个基因座之一。rs11236809与食物过敏有关。另一项研究中，同一C11orf30/LRRC32区域内的一个基因间变体也与发现队列和两个独立复制队列中的食物过敏相关。发现花生过敏和rs7936434，从一个变体30KB之间的关联C11orf30。总的来说，这三项研究都指向该地区与食物或花生过敏的关联，但是没有一项研究对同一SNP进行比较。还有其他一些研究该研究的遗传相关食物过敏，即NLRP3，FcYRIIa的，IDO，NAT2，SPINK5，IL28B，SERPINB，TGFB1，TLR2和TLR4。未发现NLRP3与食物过敏有关。然而，一些被调查的单核苷酸多态性与食物相关的过敏反应有关。
在一项研究中，据报道NAT2，SERPINB和SPINK5与食物过敏相关，而其他基因的其余研究均无相关性。特别重要的是SERPINB基因簇，这是一个新发现的与经过挑战验证的食物过敏相关的区域。该关联在GWAS中使用德国食物过敏遗传学研究的数据进行了鉴定。在GOFA复制队列中进行多次测试校正后，位于SERPINB内含子中的SNP之一rs12964116并不显着，但在第二个独立复制队列中进行调查时与食物过敏相关。此外，SPINK5变体rs9325071已被证明能减少皮肤中SPINK5的表达，在发现和复制人群中均与经过挑战验证的食物过敏相关。发现ODZ3，CTNNA3，LUZP2，RBFOX1和MACROD2中的CNVR与食物过敏有关。该CTNNA3区域在另一项研究中，其中内含子变异，rs7475217，与花生过敏症的风险降低相关联的有花生过敏也有关。除这些基因外，第二项基因与环境的相互作用研究还研究了维生素D结合蛋白基因GC的多态性，发现该多态性改变了维生素D水平与食物过敏之间的联系。rs基因的GG基因型的婴儿在1年时维生素D功能不足与食物过敏有关，而GT或TT基因型的婴儿则与食物过敏有关。但是，该研究并未检查GC和食物过敏之间的相关性，而与维生素D水平无关。
这是首次系统整理食物过敏基因关联研究的综述。总体而言，研究的质量各不相同，同一SNP的发现可重复性极低。考虑到食物过敏的遗传关联研究仍在不断涌现，这不足为奇。尽管许多发现研究并未包括复制阶段，但有希望注意到的是，最近的研究正在认识到复制的重要性，以便最大程度地减少假阳性结果的发布。两项研究发表在2016年，除了在过去3年中发表的其余八项研究均包括了复制分析。大多数研究还包括以统计调整的形式对人口异质性进行适当的调整，在统计分析中排除混合种族/其他种族以及将祖先信息标记物作为遗传推断祖先或作为研究的局限性而提及。但是，一些研究未能解决任何人口调整的需求。在基因研究中评估人群分层至关重要，因为观察到的任何等位基因或基因型频率可能与种族而不是疾病结局相关。除了人口分层之外多次检测调整也很重要，因为缺乏多次校正可能导致食品过敏与假阳性关联。但是，纳入的研究中有13个没有充分满足这些标准。
在这篇综述中，肿瘤基因检测网纳入了使用OFC作为定义食物过敏的诊断指标的研究，以及使用IgE致敏指标和反应史的研究。在这32项研究中，有11项研究根据反应和SPT的历史定义了食物过敏，其中9项使用了OFC，其余12项使用了分类的组合-可能/可用和不可用的OFC；而是使用反应历史。显然，仍缺乏以OFC作为食物过敏定义的研究。仅使用SPT和反应史可能会增加食物过敏病例分类错误的机会。尽管有这些限制，但对于有限数量的基因，发现了与食物过敏的可重复关联。与食物过敏最可重复的关联是FLG功能丧失突变，这在八项研究中独立报告。FLG编码一种中间丝相关蛋白，该蛋白在哺乳动物表皮中聚集角蛋白中间丝，这对于保水很重要。FLG的功能丧失突变可能因此增加皮肤的渗透性并增强过敏原通过皮肤的渗透。这一机制已被证明在几个小鼠模型研究。还已经显示出FLG变体与湿疹和其他过敏性疾病有关。尽管有几项研究调查了FLG与食物过敏的相关性，但由于只有两项研究调查了同一组FLG多态性，因此肿瘤基因检测网无法进行荟萃分析。该基因的研究通常结合多个功能丧失的突变来分析与疾病的关联。在研究之间，通常根据研究参与者的种族，所研究的功能丧失突变的组合有所不同。尽管如此，目前可获得的数据总体上支持了食物过敏与FLG之间的真正关联。
在HLA基因的变体DQB1和DRB1与花生过敏表型之间发现了次高可重复性的关联。HLA-DR和HLA-DQ分子在具有抗原呈递功能的几种细胞中表达，例如B细胞，巨噬细胞和单核细胞，这些细胞在变态反应的发展中起关键作用。抗原特异性免疫反应的关键步骤之一是HLA分子呈递抗原。由于这些HLA分子具有局限于其肽结合槽的特定分子多态性，因此这些多态性可能会改变抗原呈递细胞对特定花生肽的结合亲和力。特别地，多态性氨基酸残基连同位置已显示影响口袋4的结合特异性，因此影响花生抗原的呈递和相互作用。其中用花生过敏，rs7192和rs9275596关联该区域两个SNP，被额外地发现影响DNA甲基化和由此的表达水平的HLA-DRB1和HLA-DQB1。这项审查的结果似乎显示出基于食物类型的遗传关联的区别。例如，HLA可能在食物过敏中起因果作用，对花生过敏具有高度特异性。
最近鉴定出的基因C11orf30/LRRC32已显示出与食物过敏相关的有希望的结果。所述C11orf30/LRRC32区域先前已用湿疹，相关联的哮喘，血清IgE水平和嗜酸细胞性食管。C11orf30编码EMSY蛋白，其负责结合BRCA2癌易感基因。C11orf30鉴于其在炎症性疾病中的作用，可能在上皮屏障和分化中发挥作用。邻近基因LRRC32在调节性T细胞上表达的表面生物标志物被证明对免疫耐受性很重要。该区域中一个被调查的SNPsrs2212434与食物过敏有关，以前与湿疹有关的是以前在大型湿疹患者中发现的湿疹。该地区的另一个SNP也被发现会增加特应性行病的风险，进一步支持了该地区在过敏性疾病中的作用。
总的来说，几种基因参与食物过敏的机制指向食物过敏的复杂和多因素性质。与其他过敏性疾病一样，食物过敏的遗传结构似乎涉及低渗透性和可变表达性的几种相对常见的遗传变异，尽管尚未探索罕见的有害突变的作用。一些与食物过敏相关的基因也已被证明与其他过敏性疾病如湿疹，哮喘和过敏性鼻炎有关。因此，鉴定与食物过敏独特相关的基因具有挑战性。一些遗传变异可能会增加对特应性的整体敏感性，例如FCER1A，STAT6和IL13中的变异与总血清IgE有关。尽管这些变体可以表现为多种过敏性疾病以及对食物和气敏原的有症状和无症状致敏作用，但其他可能与对特定食物的反应特别相关。因此，对于未来的研究而言，弄清其意图是专注于食物过敏特有的遗传危险因素还是研究过敏性疾病的共有标记物，至关重要。
由于肿瘤基因检测网发现儿童食物过敏症的患病率要比成年人高，而且肿瘤基因检测网在人群水平上进行病例表型鉴定的质量更高，因此肿瘤基因检测网将系统评价仅限于儿科研究。肿瘤基因检测网也没有包括进行计算机作图或途径分析以发现因果过敏基因的研究结果。这些研究可能会提供对其他潜在相关基因的更深入了解，而这些潜在相关基因尚未在遗传关联研究中进行检查，可能值得追求，但不在本综述的范围之内。有几篇论文在叙述性评论中经常被引用为与食物过敏性遗传关联有关的信息被排除在肿瘤基因检测网的系统评价之外。这些研究之所以被排除在外，主要是因为他们没有在研究中包括健康对照组仅调查了与食物过敏严重程度有关的遗传关联，而没有调查食物过敏的存在与否。由于每个基因座的研究数量少，而且研究在这些基因座上研究了不同的多态性，因此肿瘤基因检测网也无法对整理后的数据进行荟萃分析。迄今为止，相对有力的证据表明食物过敏与FLG，HLA和IL13的遗传变异有关，还有一些其他变异的证据，需要进一步调查。尽管有几项研究报告了有希望的数据来支持遗传变异与食物过敏的关联，但它们却因样本量不足，缺乏多重检验校正和人群分层的问题而受到损害。未来的调查将受益于人数众多以提高能力，并包括复制队列以验证发现。还需要进一步的功能研究来阐明负责观察到的关联的已鉴定新基因变异的作用机理。
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