儿科人群中的基因组测试 |
基因组检测在告知临床医学诊断和预后方面的应用正在迅速增加，包括在儿科领域。但是，这种方法的广度和规模使关注靶向药的肿瘤基因检测网可以质疑有关何时在儿童中使用此类测试的现行规范。根据这种观点，关注靶向药的肿瘤基因检测网批判性地考虑了儿科临床环境中基因组检测的合理使用和道德使用。这样做时，关注靶向药的肿瘤基因检测网会反思有关儿童基因组检测的最新专业建议，以及有关伦理学文献的持续辩论，这些争论涉及在为儿童或与儿童一起做出医疗决定时应使用什么标准。关于临床遗传学的伦理思考已经产生了大量的文献，标准和政策。下一代测序和基因组测试的出现方法作为结果本关注靶向药的肿瘤基因检测网用新的细微差别，以提示的重新审视以前的伦理辩论成为可能。首先，基因组测试可能产生大量的通常复杂的信息。基因测试倾向于集中在通过家族追踪一个或几个基因上。但是，基因组测试可以同时研究基因组中的所有基因。当信息量超过关注靶向药的肿瘤基因检测网的理解能力时，就会出现道德问题。
其次，基因组检测比基因检测更有可能引起偶然的或次要的发现：结果被认为具有临床意义，但超出了最初的临床检测依据。第三，获得的许多信息将具有不确定性或概率意义。虽然不确定性是固有的所有临床决策，在基因测试的不确定性水平显著。处理这种不确定性具有独特的道德层面。第四，随着对基因-基因或基因-环境相互作用的更多了解，基因组信息的动态信息重要性几乎肯定会随着时间而改变。和基因表达的表观遗传修饰子。最后，基因组测试可能会破坏临床实践与研究之间的二分法。例如，在公共资助的医疗保健系统中，当尚未提供临床测试的资金时，对诊断的搜索可能导致在研究环境中进行测试。
基因组学的这些独特特征与对出现的伦理问题的讨论有关。进一步的道德问题包括：确定适合在儿童时期提供的信息；建立基因组测试的同意程序，以适当考虑到儿科背景，并商定道德标准，以评估父母或护理人员提出的基因组测试请求的适当性。儿童需要特别的道德考虑。在儿科环境中，许多儿童尚无法做出明智的决定，并且并非所有信息都与童年有关。2015年，美国人类遗传学会发布了有关儿童和青少年基因检测的最新意见。该声明更新了ASHG和美国医学遗传学与基因组学学院1995年的联合声明。该ACMG还另行公布经修订报表和技术报告，与美国小儿科学会共同。关注靶向药的肿瘤基因检测网将在下面讨论这些以及其他ACMG政策。
以下两个案例可以说明儿童基因组测试中的伦理问题。在这两种情况下寻求信息的目的是提供信息以指导临床决策，而不是产生可推广的知识。莎拉是一个健康的两岁男孩，她和父亲罗里一起接受初级护理。萨拉的母亲，外祖母和姨妈患有乳腺癌，但其突变状态未知。她的祖母和姨妈死于疾病。她的母亲18个月前因动脉瘤突然去世。关于莎拉是否患有BRCA突变的不确定性正在引起家庭的焦虑。罗瑞为莎拉寻求BRCA1测试的推荐，还提到他在网上阅读了有关癌症检测的信息，他也希望这样做。讨论随之而来，Rory不会被说服等到Sarah年长一些的价值。
米卡7岁，从出生起就一直在儿科团队的照顾下。他具有畸形特征，包括小头和其他轻度脑部异常。他表现出轻微的发育迟缓，但其他方面都很好。标准测试尚未得出诊断，也没有复发估计可用。米卡的父母渴望生另一个孩子，但急于知道另一个孩子是否会出现米卡的症状，或者受到更严重的影响。他们非常有动力获取信息。测试继续进行，并返回一份报告，以鉴定三个常染色体隐性基因的一个副本中的致病变体以及不确定意义的变体。AR基因与米卡的特征没有公开的关系。米卡的诊断和家人的复发风险仍然不清楚，而且该家庭现在还拥有有关弥迦的无关生殖风险的其他信息。尽管如此，这个家庭还是希望利用所有这些信息来为自己和将来的生殖决策寻求检验。
这些案例仅说明了在儿童基因组测试中出现道德考量的两种情况。尽管对儿童进行基因检测的问题仍然很重要，但本节中提到的基因组检测的不同方面。以上正在为道德分析增加新的维度。在萨拉的情况下，关于BRCA1检测的临床问题现在也可以包含是否应寻求和披露有关其他基因的信息的问题。米卡的案例说明了一些考虑因素，例如信息的感知价值，不确定性在决策中应具有的位置以及何时才应根据结果采取合理措施。两种情况都凸显了对儿童利益的理解之间的矛盾。以及非指导性在临床遗传学和基因组学中的持续作用。
ASHG和AAP/ACMG兼得释放语句相对最近。ASHG的声明更为全面；在临床护理和研究中明确讨论了单基因和基因组检测。AAP/ACMG的讨论仅限于基因测试。可能是由于该声明于两年前发布。这两份声明还就新生儿筛查，药物基因组学测试，收养前测试以及在其他非健康情况下的测试提出建议。在本节中，关注靶向药的肿瘤基因检测网总结了这些陈述的主要建议。在随后的章节中，关注靶向药的肿瘤基因检测网还将介绍更详细的建议。在ASHG1995年的声明中，及时获得医疗福利是一项关键考虑因素。也就是说，如果信息可以帮助临床诊断或允许采取干预措施来减轻伤害，那么可以证明儿童时期的基因检测是合理的。ASHG在更新的声明中认识到，在基因和基因组测试的决策方面已经朝着“更大的父母自由裁量权”转变；尤其是在情况那里是临床不确定性，测试的好处。然而，这并不是说基因组检测应该一直进行，因为“知情的成年人可以做出一系列选择许多成年人拒绝这种检测”。
关于基因组测试和其他新兴方法，例如染色体微阵列，ASHG认识到需要在获取有用信息和生成过多数据之间取得平衡。他们主张在临床上适当时进行更具针对性的测试；而不是使用全基因组方法作为默认方法。儿童的临床表现应指导进行测试的决定，只有在没有合适的专家组时或在靶向方法未能确定临床表现的根本原因时，才应使用基因组方法。他们还指出，目前不应该在健康儿童中使用全基因组测序，但是可以在研究背景下进行；为了加强有关心理社会成果的现有数据。AAP/ACMG声明和随附的技术报告也采用了“最大利益”方法；尽管这也可以权衡其他家庭成员的利弊。该技术报告涵盖了对新生儿筛查的适当理由以及在儿童期无医疗行动能力时针对携带者筛查的基线建议。它还介绍了针对儿童或成人发病条件的预测性基因测试之间的区别；在预测性测试和倾向性测试之间。AAP/ACMG在儿童期对预测性基因检测保持表面上的立场，但建议“在有限的情况下进行检测可能是适当的”。
还讨论了次要或偶然发现。例如，ASHG断言，如果发现在临床上是有效的并且具有实用性，并且已经通过以下方式提前告知了父母或照顾者这种可能性，则可以在研究和临床环境中寻找并返回这些结果：健全的知情同意程序。值得注意的是，该实用程序既可以用于儿童，也可以用于家庭。这一点关注靶向药的肿瘤基因检测网回到下面。声明还说，父母应该能够拒绝接受中产阶级，除非它“对孩子的健康或福利产生紧急和严重影响”，例如通过干预儿童期进行预防。但是，ACMG的另一份声明侧重于IFs，最初建议报告56种遗传条件下可操作基因的变异体，而不涉及年龄。后来对此进行了修订，以允许“全部或全部”退出。考虑到萨拉的情况，作为一个健康的幼儿，ASHG和AAP/ACMG都不愿意不加批判地认可她父亲所要求的测试。至少没有进一步的讨论。目前尚无适合年龄的临床干预措施可降低Sarah的发病率或死亡率，尽管她可以在年纪较大时使用这些方法。但是，临床团队需要与Sarah的父亲接触，以探索他的动机并鼓励进行深思熟虑。如果对莎拉身分的不确定性造成“重大的心理负担”，AAP/ACMG可能会认可测试，而ASHG仅在可能对年龄较大的儿童进行测试的理由中提及心理困扰。
对于米卡来说，目前尚不清楚测试是否按照ASHG的建议以针对性的方式进行。然而，测试的理由似乎确实是诊断性的。报告了携带者的结果，鉴于该信息对米卡健康没有影响，AAP/ACMG可能不赞成。至于VUS，这似乎对Micah没有明显的作用，但他的父母仍然希望在未来的生殖决策中使用它。关注靶向药的肿瘤基因检测网还可以考虑是否将此类信息视为具有“明确的临床实用性”。在测试之前，关注靶向药的肿瘤基因检测网还需要询问同意由Micah父母提供的次要发现的披露的性质。该ASHG和AAP/ACMG声明显著依靠的儿童的最佳利益道德和法律概念，临床需求，临床有效性，临床实用性和手头的临床问题形成的主要决定因素测试；与特定的测试技术方法可能实现的相反。但是，ASHG还认识到确定最佳利益可能很复杂；关注靶向药的肿瘤基因检测网将在Sect中回到这一点。
ASHG的声明特别关注基因组测试，提供了对这种方法在儿童中的适当使用的衡量和均衡的说明。它矗立在对比的指导，如有关国际单项体育联合会单独ACMG声明。虽然ACMG似乎强调家族福祉和强推定有利于基因组测试的，则其它语句代替优先考虑儿童的利益被测试。但是，ASHG和AAP/ACMG语句有两个方面可能存在问题。首先，ASHG的声明在几点上区分了临床测试和研究环境中的测试。作者指出，可以在研究背景下进行一些基因组测试，以获取有关收益和风险的经验数据。他们还声称研究和临床护理具有鲜明的特征，并且临床医生和研究人员的职责是不同的。他们也将确定可接受性的责任交给机构审查委员会，这些审查委员会可能并不总是具有相关的培训，专业知识或经验来处理这些问题的细微差别。认为，临床实践和研究之间的区别并不总是很清楚。相反，最好将注意力集中在正在提议的基因组测试干预措施的特征和道德辩护上；无论是在研究还是在临床环境中进行。一旦达成共识，便可以继续进行干预。在临床实践中或在获得适当批准的情况下进行研究。
其次，关注靶向药的肿瘤基因检测网对这些陈述中的经验数据与规范性主张之间的联系感到震惊，例如“对儿童的预测性或倾向性测验的心理社会影响进行的经验研究对于将来的政策建议是必要的”。ASHG声明讨论了目前的证据，但没有深入讨论在先前有关儿童基因测试的辩论中普遍存在的潜在道德原则。虽然避免伤害的经验证据当然很重要，但关注靶向药的肿瘤基因检测网认为，对于儿童基因组测试，经验性数据超越了规范性的考虑和兴趣；并且无论经验证据如何，都可以对概念上的道德主张进行全面概括。这种说法的两个例子是，只要孩子不需要长大就做出决定，就应该保留可供他们选择的选择权，或不应该将儿童常规用作方便家庭成员的便利样本。为此，关注靶向药的肿瘤基因检测网认为在不明确讨论道德方面的情况下使用面向规范的语言是错失的机会。反思经验数据与规范推理之间的联系是经验生物伦理学中越来越普遍的方法，也是决策中一个新兴的问题。
关于谁有权或有权就儿童是否应该接受特殊的医疗干预做出决定，尤其是在存在利益冲突的情况下，争论不断。在一般情况下，关注靶向药的肿瘤基因检测网应如何确定父母的决策范围尚无共识。确定父母的决定是否有任何局限性的一种常见方法是询问这样做是否符合孩子的“最大利益”。从最大利益的角度考虑，任何决定都应为孩子带来最好的结果。如果孩子的父母做出的决定显然不符合孩子的最大利益，则医疗专业人员通常可以从法院寻求许可，以进行干预。然而，在基因组测试中，对于权衡给予孩子当前和未来利益的适当权重，或给予任何竞争的父母或家庭利益的权重，尚缺乏共识。确定最佳利益阈值何时可以“激活”也可能很困难。这是很好的由ASHG，AAP/ACMG和ACMG建议：所有这些语句的声称赞同一个最大利益的方法来在儿童测试;最初的ACMG声明声称，从儿童的性格倾向/预测性测试中获得信息符合儿童的最大利益；而ASHG和AAP/ACMG声明围绕延迟测试建立了一个最佳利益帐户，至少作为审议的初始起点。此外，该声明没有详细说明什么样的条件可以满足这种最佳利益标准。
另一种说法是基于损害的考虑。根据这种观点，除非很可能发生重大伤害，否则父母的决定不会受到干扰。但是，这些也遭到了批评。包括由于在解释什么构成重大损害方面的差异而可能导致不一致的决策。作为替代，伯奇利为修改后的最佳利益辩护。声称需要做工作来澄清那些价值，这些价值告诉关注靶向药的肿瘤基因检测网“利益”的含义。相关的价值观可以包括孩子家庭其他成员或整个社区的利益。最近提出的另一种方法是使用父母自由裁量区：“受伦理保护的空间，父母可以合法地为他们的孩子做出决定，即使决定对那些孩子而言不是最佳选择[但高于危害阈值]”。ZPD提供的伤害原理的应用实际上是针对临床决策的。在考虑儿童的行动方针时，关注靶向药的肿瘤基因检测网首先需要询问父母的决定可能产生的总体影响是否会严重损害儿童的利益，这一点已广为人知。如果答案为“否”，则应尊重该决定。如果答案是“是”，则还需要评估推翻父母决定的可能结果。如果可能会对孩子产生负面影响，则这可能是不覆盖父母要求的原因。
ZPD尚未专门用于基因组测试。它为父母的自由裁量权保护“道德空间”可能有助于谈判基因组测试中可能出现的一些细微差别。但是，鉴于没有两个基因组测试案例是相同的，并且围绕测试的现有经验证据并未指出危害，因此依靠重大伤害证明的负担将非常困难。在此处应用ZPD可能总是导致进行测试，并且经常忽视儿童的未来利益。遗传和基因组信息的共同性质意味着对利益和损害的评估也需要考虑到家庭。仅仅考虑儿童的现在或将来的利益而扩展考虑范围就认识到，儿童的利益已根深蒂固并取决于家庭的利益。孩子的利益可能不单单是出于自我考虑，“其他”利益也很重要。家庭兴趣可以包括测试的心理和实践动机以及影响。如果通常将家庭中其他人的利益放在首位，以优先考虑孩子的利益，那么集体家庭的福祉可能会受到影响。同样，家庭利益并不一定总是优先考虑。
解决家庭利益并不容易，因为利益有时会竞争。以米卡为例，他父母的兴趣是获取信息以指导生殖决策，这是提供有关隐性携带者身份的信息-米卡目前不需要信息，可以选择永远不接收自己的信息。关注靶向药的肿瘤基因检测网建议，对于儿童基因组检测的情况，如果担心正在寻求检测的孩子的利益可能与儿童的利益息息相关，则应明确考虑整个家庭的幸福感。与他人发生冲突。挑战在于明确平衡这些利益。另一替代方法可以帮助进行这种平衡。这是一种将接受基因组检测的孩子视为首要个人的方法。在审议基因组测试的要求或选择时，首先要考虑其兴趣。这是一种“以儿童为中心”的方法，但不仅限于以儿童为中心。它不涉及试图定义什么可能构成Sarah或Micah的最大利益，或什么可能严重损害他们。相反，关注靶向药的肿瘤基因检测网可以采用“考虑所有事物”的方法，并结合诸如乔纳斯的“基于利益的规范基准”之类的概念，这些概念谴责影响儿童利益的行为，从而使这些行为“低于可以实现的利益实现水平”。因此，正在寻找的利益描述不一定是最大化，也不是希望造成重大损害。这提供了一种灵活的方式来考虑童年的兴趣，而没有极端或绝对伤害的极端情况。它类似于ZPD，但设定了高于绝对危害的干预阈值，同时仍然允许谨慎和临床困境的多个“答案”。这将非常适合儿童的基因组测试。这并不是说它应该成为任何地方医疗决策的标准；但是将孩子放在第一位，考虑家庭事务和追求最小利益的混合在这里很有帮助。因此，就莎拉而言，鼓励她父亲考虑她的利益和未来的决策机会；强调这些测试仍将可用，并且将来可能会改进。应该提出要保持开放的态度，以继续讨论测试并尝试解决家庭的明显焦虑。以米卡为例，虽然已经获得了信息，但应讨论其随时间推移的管理，临床效用以及最终向米卡披露。测试应着眼于使儿童及其家庭受益，而不是导致净结果，使家庭比原本应有的状况更糟。
ASHG声明结合了围绕基因组测试的基于年龄的广泛区别，认识到不同年龄段以及儿童之间的成熟度不同。如果孩子表现出更大的参与测试决策的能力，那么ASHG的建议将支持并促进孩子更多地参与有关基因测试的讨论和决策。这可能包括选择特定的测试，而该测试可能未在年轻人中进行。例如，对于青少年选择携带者测试，ASHG持中立态度，而对于年龄较小的儿童，它不鼓励进行同样的测试。它还有条件地认可在适当参与的青少年中进行的预测测试，但要经过适当的测试前咨询和充分的同意。这种方法说明了孩子的成长日趋成熟，从而促进了自主权。通过承认青少年的新兴兴趣，可以说它还可以促进家庭福祉。关注靶向药的肿瘤基因检测网同意，关于儿童基因组测试的推定不应采取统一的方法。关注靶向药的肿瘤基因检测网认为，随着孩子的成熟，ASHG应当纳入各种机制，以增加参与决策的权利。为此，该方法应基于能力而不是年龄。考虑发展的成熟度还意味着围绕测试要求的道德考量会因年龄而异。尽管让健康的新生儿接受全基因组测序可能会超出考虑的范围，例如以后再决定的机会，但对于患有某种疾病并渴望在其中积极发挥作用的青少年而言，情况可能会有所不同。如果莎拉和米卡年龄较大，并且表示强烈支持或反对测试，则可能会得出不同的结果。
在本文中，关注靶向药的肿瘤基因检测网综合并批判了与儿童基因组测试相关的最新政策声明。关注靶向药的肿瘤基因检测网认可了ASHG2015年的大部分立场声明，欢迎其专注于临床指征作为测试的驱动力，而不是采用下一代测序技术所规定的方法。关注靶向药的肿瘤基因检测网已经讨论了萨拉的案例，萨拉的父亲要求进行预测性基因组测试；米卡的家人是“寻求信息的人”，他们希望在生殖决策中获取和使用有关米卡的信息。关注靶向药的肿瘤基因检测网还讨论了生物伦理学文献中有关儿童医疗决策适当标准的近期紧张关系。主要的方法包括那些关注最大利益和伤害的方法。通过尝试应对实践中使用这些概念的局限性的分析，对这些方法进行了补充。在基因组学背景下，考虑家庭幸福也很重要。尽管它们的每种方法都有其优点，但关注靶向药的肿瘤基因检测网的结论是，对于涉及Sarah和Micah的方案，所有方案都不完美，因为涉及基因组测试是否适当存在问题。基于最佳利益的方法将很难确定，因为上下文的性质和仍在不断出现的经验结果意味着确定萨拉或米卡的最大利益并不容易。但是，可以说基于伤害的方法将门槛设置得太低了，因为即使他们对专业人员的看法不太满意，也可能会进行许多测试请求。
关注靶向药的肿瘤基因检测网引入了“以儿童为中心”的方法，作为一种考虑儿童在基因和基因组测试中的兴趣的新颖方法。这种方法旨在说明儿童在家庭中的位置，并在不可避免出现的各种竞争利益之间取得平衡。基因组测试正迅速成为儿童及其家庭诊断和预测的既定和主要方法。关注靶向药的肿瘤基因检测网提倡一种优先考虑儿童的方法，并以核心临床问题为指导。与使儿童成为向家庭提供信息或将其用作便利样本的渠道的方法相反。应该承认儿童新兴的自主权，并将其纳入目前的临床护理中。准则应借鉴测试的经验结果，但这些也需要规范性的反思和分析。综上所述，这些主张应为在儿童中进行基因组测试的伦理实施和发展提供良好的基础。
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