产前检查中的基因组检查 |
在过去的几十年中，从核型和快速荧光原位杂交测试到常规可用的染色体微阵列和全外显子组测序的潜力，产前诊断测试已经取得了进展。随着测试可用性的提高和诊断率的提高，准妈妈及其伴侣可以获得比以往更多的详细遗传信息。实践准则已经发展为支持在产前环境中进行更详细的测试，在美国，保险和国营筛查计划越来越多地涵盖了更详细的产前测试的费用。显示了广泛使用的基因检测以及筛选和检测的摘要。有些家长将要报告产前学习尽可能多的信息尽可能的愿望，并有可能成为恩泽，向他们提供这些信息。测试技术的进步，公众对遗传性疾病的意识增强，以及价格更实惠的测试价格，使得以前不可能进行产前诊断。但是，在许多情况下，测试和筛查的这种扩展导致预测性测试结果及其在患者和提供者的妊娠决策中的使用方面增加了不确定性。已经对这些道德问题进行了初步研究以及其他学科的经验可以指导围产期医学这个新时代的提供者。
产前基因测试和筛查的目的是向准父母及其医疗保健提供者提供有关胎儿健康的信息。在某些情况下，这样做是为了使父母可以在发现异常时做出有关终止妊娠的明智决定。在其他方面，它可以指导孕妇和新生儿的护理，并帮助父母在情绪上为复杂的分娩或新生儿病程做好准备。产前检查的其他好处不仅仅限于目前的怀孕，还可以包括阐明将来怀孕和亲属的复发风险。遗传信息可能是怀孕决策过程中的重要方面，尽管这些类型的决策固有地受个人因素影响，例如信念，先前的经验和预期的期望。
自60年代以来，核型分析已可用于产前诊断，鉴定染色体总数的变化，例如唐氏综合症，以及结构性染色体重排，包括遗传物质的可见缺失或重复。核型可以用于评估一组特定的遗传状况会表达它的特征，也称为“穿透性”，并且从广义上讲，核型结果的咨询和解释通常很简单。有时，通过产前核型会获得意想不到的结果。例如，鉴定胎儿易位，导致评估和鉴定亲本中相同的结构重排。其他不确定的情况包括镶嵌发现，例如45，X/46，XY染色体核型的胎儿诊断，由于结果的混合报告和产后诊断的确定性偏误，提供者仍然难以向家人提供咨询。产前诊断产生的产后结局的前瞻性报告已明确了45，X/46，XY的更轻表型，并阐明了许多染色体花叶病的预期表型。在儿科和成人人群中出现了更全面的基因检测后，类似的检测方法被应用于产前检测。染色体微阵列检测到的遗传物质的微缺失和微复制太小而无法通过常规核型鉴定。CMA结果可能包括临床上显着的拷贝数变异，不确定性显着变异或无可检测变异。目前临床上使用两种微阵列平台：阵列比较基因组杂交和SNP阵列分析。阵列CGH将样品与标准参考序列进行比较。SNP阵列使用数百万个长的寡核苷酸探针来分析样品，因此也可以以低于aCGH的百分比检测纯合和镶嵌性区域。使用“偶然”或“意外”诊断的任何平台，都可以识别出主要检测指标以外的致病变异。
发现大约6％的胎儿具有确定的结构异常，使用CMA进行了临床相关的诊断，而仅通过染色体核型就无法检测到。此外，在约1.7％的染色体核型正常且无超声检查的孕妇中，使用CMA检测到相关的亚显微异常。目前，美国妇产科医师大会建议在鉴定胎儿结构异常后进行产前微阵列检查。任何寻求侵入性产前诊断的患者，例如绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺术，无论产妇年龄多大，都应提供微阵列技术代替核型分析。验证研究胎儿的干预措施，例如管理脊髓脊膜膨出研究的检查宫内修为的利益，用于胎儿和母亲严格的入选标准。然而，这项研究的遗传纳入标准是核型分析，而不是芯片。最初的研究标准已广泛应用于临床实践。然而，2016年接受调查的73％的胎儿干预中心在选择胎儿干预标准时倾向于使用微阵列而非核型。
为了提供不需要侵入性程序和随后流产风险的产前基因检测，非侵入性产前筛查被开发用于临床。这些无细胞DNA测试方法彻底改变了产前筛查。通过分析母体血液中循环的胎盘中的DNA片段，与血清筛查和颈部半透明扫描相比，NIPT为非整倍性提供了更准确的风险评估，尽管它不像设计中的侵入性产前检查那样敏感或特定。像任何筛查测试一样，可能会出现假阳性和假阴性结果。情况越罕见，阳性预测值越低。最初仅适用于“高风险人群”，至少在美国，无创产前筛查已迅速成为患者和提供者的首选筛查，无论其适应症如何。NIPT是否应与传统的第三个和第二个中期合并或替代血清筛查仍然是激烈争论的话题。大多数产前患者和提供者已经接受了NIPT，因此对这种非整倍性筛查的需求巨大，这种非整倍体筛查提供了没有流产风险的信息。鉴于对测试前和测试后咨询的需求经常未得到满足，将NIPT扩展到中等风险的女性以及快速扩展的测试选项将加剧该问题，并可能进一步削弱知情同意。
随着对非侵入性测试需求的增长，提供NIPT的公司已将筛查的范围扩大到了非经临床验证的非整倍性和胎儿性别的检测之外，包括涉及CNV的综合征，使用G带状核型进行“全基因组”检测以及与父亲年龄增长相关的点突变。NIPT的未来几乎可以肯定地包括产前鉴定已知的家族突变，以及可能的整个外显子/基因组分析。但是，NIPT仍然是一项筛查测试，灵敏度和特异性不完善，尤其是在胎儿比例低或母亲遗传的情况下。由于NIPT的主要好处是减少了对侵入式测试的需求，因此任何假阳性或假阴性结果都可能会消除该测试的实用性。关于CNV和单基因疾病的检出率和PPV的临床验证研究在很大程度上尚未完成。有限的研究表明，在许多罕见情况下，PPV较低：例如，预测到22q11.2缺失综合征时，PPV估计为2-4％。使用NIPT高度可靠地检测小于6Mb的亚染色体异常仍不完善，进一步表明该技术还不能替代诸如芯片的诊断检测。回顾实施产前筛查计划的当前挑战。
最后，临床医生已经在考虑在怀孕中使用外显子组测序和全基因组测序的可行性和实用性。在人类基因组的1％蛋白质编码区中发现了大约85％的已知致病突变。WES为基因内的单核苷酸变化和小的重复/缺失提供全面的分析。据报道，WES/WGS在研究中用于超声异常检测后的胎儿诊断。目前，产前WES/WGS的主要障碍包括成本，缺乏保险和周转时间长。使用无细胞DNA进行这种水平的分析令人难以置信，具有成功检测的众多案例实例。尽管此功能强大的检测工具为在产前发现罕见的遗传疾病提供了巨大希望，但不确定意义的结果的可能性呈指数级增长，VUS的预期增加，意外发现以及识别成人发病易感综合征的潜力。对于WES/WGS提出的道德问题，没有简单的答案，尽管寻求其他学科的实践是有帮助的，但相同的标准通常不适用。
不确定性在基因组学或医学上都不是一个新领域，其作用在文献中已得到充分考虑。对于不确定性，它有很多极好的评论，因为它既适用于产前检查，也适用于基因组医学。提供了一个用于思考医学不确定性的框架，重点是讨论中的医学状况所固有的主题：概率，歧义和复杂性方面。在产前检查的环境中，父母会收到几种导致不确定性的结果：诊断包含不确定的预后可能性；可能与他们进行检查的原因有关的意外诊断；他们可以了解没有或仅有有限预后信息的遗传“不确定意义的变异”；否则他们可能会收到“找不到有意义的信息”的结果，从而无法获得导致胎儿异常的遗传原因。这些情况引发了围绕医疗不确定性的一系列问题。首先，大多数可在子宫内诊断的疾病包括表型和严重程度，因此无法提供准确的预后交付之前。此外，在缺乏前瞻性和纵向自然史研究的情况下，关注靶向药物的肿瘤基因检测网对遗传疾病的许多预后信息都有确定性偏倚，在没有前瞻性和纵向自然史研究的情况下，它可能会高估概率和严重性。其次，胎儿成像是获得许多可预测严重程度的产前检查的途径。胎儿成像可能具有不同的敏感性和特异性，这可能取决于提供者执行和解释测试的专业知识以及所使用的技术。第三，类似于其他基因组测试，关注靶向药物的肿瘤基因检测网面临着一个快速变化的知识库，尤其是围绕“不确定性显着性变量”的知识库，这些变量可能是新颖的，或者可用信息有限。
围产期不确定性结果所特有的特殊挑战是，大多数父母都已进入产前检查，期望进行明确的诊断检查，通常期望放心而不是更多的不确定性。另外，许多父母会考虑使用预后信息来决定是否终止妊娠可能在自己或其他家庭成员的未来妊娠中使用生殖复发风险信息。最后，父母的决策是非常独特的。在儿科环境中，父母通常被认为是为其子女的代孕决策者，通常使用“最大利益”方法，使利益最大化，损害最小化，或者通过“约束父母的自主权”方法，平衡患者和家庭的利益。相比之下，产前检查决定被认为是父母更加自主的选择。在考虑当前的产前检查选项及其所包含的道德原则时，有一种观点认为，这些新技术通过提供更多与临床相关的信息，对患者是有益的，并且这样做比以往的侵入性检查具有更低的流产风险。然而，就不确定性引起的焦虑以及可能终止健康的胎儿的潜在危险而言，它可能会造成伤害。当它产生的信息不再有用且与决策相关时，建议“过度测试在伦理上是有问题的”。关于自治，唐多普和范利思提出了一个有趣的问题，即新技术是否会促进自治。自治需要理解，在少数情况下最初可行，而大多数情况下狭窄和明确的预后影响则是这样。最后，与这些新的产前检查的可得性和财务成本相关的获取和公正性相关问题，这一主题不在本文讨论范围之内。
最近的一例临床病例突出了超声异常和产前CMA的父母和提供者所面临的一些困难的决定和不确定性。一名孕妇在妊娠12周时接受遗传咨询，在计划和期望的妊娠中进行了异常的颈部半透明扫描后，进行了遗传咨询。那时，患者表现出沉稳而焦虑的态度，清晰地表达了不让孩子患有遗传病的愿望。她描述了这对夫妻的第一个孩子的经历，这些孩子在出生后被诊断出室间隔缺损。需要手术；她对这次怀孕经历类似的经历表示了极大的焦虑。因此，这对夫妇希望在产前获得更多的信息，而又不想获得可能不可行或会增加焦虑的信息。经过遗传咨询后，鉴于其敏感性和特异性更高，患者拒绝了NIPT，而是选择了绒毛膜绒毛取样。向她提供了CMA，但被告知，染色体核型返回可行结果的可能性最大。此外，考虑到州筛查计划的财务方面，将涵盖核型而非CMA。进行了核型分析，直接细胞和培养细胞均报告了正常的男性核型。那时，患者选择为Noonan综合征进行产前筛查在现有的CVS样本上进行了多种疾病，对致病突变为阴性。再次向患者提供了该药物，并拒绝使用微阵列，对完成的基因检测水平感到满意。
在妊娠18周时进行胎儿超声心动图检查时，心脏结构和功能正常，但肾脏增大。在第19周进行的详细解剖超声检查发现轻度双侧骨盆扩张。肾脏略有回声，但无囊肿或明显扩张。病人说出胎儿可能患有遗传综合症的担忧，但是在对已经完成的测试进行回顾时，认为这不太可能。患者的母婴医学专家和遗传咨询师竭力验证自己的情绪，在正常测试的基础上保证放心，未发现真正的超声异常，并可能存在先天性缺陷任何胎儿的知识，以及在产前检查和成像方面的缺陷知识。作为一名训练有素的医学专家，患者明确表达了对令人放心的信息的看法，同时承认她担心涉及遗传病的最坏情况。在22周的超声检查中，对双侧扩大的回声肾脏及可能的微囊肿表示赞赏。该患者于当天晚些时候接受胎儿MRI检查，证实在肾外侧皮质中有多个双侧肾囊肿。此时，患者选择了CMA，但由于先前培养的CVS细胞不再可行，因此进行了羊膜穿刺术，还进行了肾脏病和新生儿科的咨询。部门。在完成这些任命后，患者选择通过完全尸检引产来终止妊娠。
在胎儿中鉴定出1.57Mb的17q12缺失。病人在医院时被告知结果。具有17q12缺失综合征的个体具有广泛的表型，从“健康”到严重，尤其是针对肾脏异常，神经认知障碍和年轻成年型糖尿病。大约30％的17q12个体继承了父母亲的缺失，并且据报道外显率降低的可变表达。病人最初对她做出的决定表示宽慰和认可的感觉。接受了医学遗传学家的咨询，并安排在家长检查确定该缺失是胎儿的新生后安排。尽管患者及其伴侣最终在获得微阵列结果之前就怀孕做出了决定，但该病例的经验仍然存在一些问题。首先，患者接受产前检查前咨询是否充分？尽管存在不确定结果的风险，但患者最终还是选择了微阵列，并且延迟导致了以后的怀孕终止。17q12缺失综合征的病情变化很大，在得知这对夫妻的最终决定后，就已经完成了对该病的咨询。如果已确定患者或伴侣也有删除，这将如何改变患者对其决定含义的确认或评估？最后，尽管进行了广泛的测试前和测试后咨询，但伴侣和她的患者要求自己进行微阵列检查，以为他们会发现家人中有其他事情，或者是对大孩子先天性心脏病的解释。可用性启发法和偏见的风险感知造成的偏差是众所周知的现象。这种偏见将如何影响未来的妊娠测试和决策，以及在不确定的情况下如何解决？
在过去的十年中，数百篇文章回顾了产前CMA测试的功效和实用性。较少的研究探索了患者和提供者所经历的产前微阵列的临床挑战和伦理困境，以及长期影响。关注靶向药物的肿瘤基因检测网在下面总结了一些关键发现。最终，在扩大的NIPT和临床的产前基因组测序中，与产前CMA测试相关的挑战可能会放大。当被问及时，大多数考虑进行侵入性检查的父母都表示有兴趣接受CMA结果，包括那些不确定或成年发作的结果。许多患者接受了包括CMA在内的扩大的产前检查，原因是“知识就是力量”，而且更多的信息总是有益的。因此，那些收到异常或不确定结果的人通常会感到非常惊讶。在收到积极或不确定的CMA结果后注意到的情绪反应包括：震惊，焦虑，对矛盾信息的困惑缺乏信息。另外，决策的时间有限，当父母感到他们及其提供者需要时间来寻找CMA发现的含义的“答案”时，这种压力会变得很大。一些准父母，特别是超声检查阳性的人，认为任何CMA检查都证实“有问题”，这澄清了他们关于终止妊娠的产前决定。对于继续怀孕的父母来说，会产生一种情绪影响，使人联想到先通过产前测试描述的“暂定怀孕”反应，从而使父母在怀孕期间减少了对父母的情感方面的投入，而且一定比例的父母仍会挥之不去与新生儿假阳性筛查反应后首次出现的担忧相似。最后，也被发现携带相同变异的父母可能会重新评估他们的身份，产生不同的影响。
面对不确定性，决策有多个层次，这对于患者和提供者而言都是重要的考虑因素。提供者以不同方式处理不确定性；这严重影响了他们向患者提供信息的方式，患者了解确定性或不确定性存在的程度的能力以及提供者对不确定性的反应。多项研究表明，医疗服务提供者对于提供不确定的CMA结果感到不舒服。这包括根据不确定的CMA结果解释临床意义和患者终止治疗的可能性。面对预后的不确定性，医疗服务提供者可能会感到非常无助，因为他们经过培训可以帮助人们，而这通常是通过提供信息来实现的。对于未来的妊娠以及不确定的诊断后考虑进行产前检查的指导原则有限。例如，在单纯性CNV病状病例之后，面对复发风险低但父母焦虑加剧的情况，产前提供者是否应提供CMA？ACOG的建议并没有直接解决这个问题，但是如果选择了侵入性手术，则建议提供CMA。最后，面向患者的教育资源也很有限。例如，在儿科环境中缺乏CMA资源，并建议进一步发展。
如上所述，患者对不确定性的反应不同，这主要是基于他们对个人歧义的乐观和宽容以及他们过去的经历，以及不确定性，生殖力和计划生育。患者通常带着明确的希望而不是不确定性来进行产前检查。对于每个不确定的测试结果，提供的新测试可能既有机会澄清不确定性，也有提高新不确定性的机会。测试的临床指征也会影响患者的反应：在诊断出超声异常后，通过微阵列或外显子组测试的不确定发现可能与检测新型或家族性变异有很大不同。考虑到这一点，关注靶向药物的肿瘤基因检测网提出以下建议，对于不确定的产前检查结果的遗传咨询的情感支持方法的出色描述。
提供者有责任了解他们为患者订购的任何测试及其财务影响。当测试和覆盖范围不断且迅速变化时，这可能是一个挑战。考虑并讨论提供给患者的测试范围。最小化不确定结果潜在危害的一种方法是考虑有限测试报告或有限访问权限的选择。应该使患者了解获得诊断信息的最佳估计，以及信息可能引起新的不确定性领域的机会。不确定性可以包括但不限于关于明确诊断的预后的信息，获得无法获得预后的不确定信息的机会以及没有获得遗传解释的机会。借助这些信息，患者可以权衡选择更具针对性的测试选项的可能性，从而减少不确定结果的可能性以及发现遗传病因的可能性。患者在该领域可能有不同的喜好，并且随着怀孕的进行和获得新的信息，他们可能会随着时间而改变。作为产前检查知情同意的一部分，讨论产前检查可能发现的所有病症的细节是不合适的。在这种情况下，分类或“通用”同意方法似乎最有用，它可以为患者提供潜在诊断的范围和范围，而不会带来通常不为人知或无法回忆的信息。相反，患者可能会从讨论两个问题中受益：您是否需要其他信息，以及您将如何使用它？关注靶向药物的肿瘤基因检测网鼓励提供者在测试之前与患者讨论他们过去的经历和对歧义的容忍度。将此讨论与当前和将来的怀孕中的潜在生殖计划联系起来是理想的。对于某些家庭来说，任何信息，无论多么不确定，都将有助于做出自主的生殖决策，并且将其保留为家长制。对于其他人，过度的测试将导致不确定性，这会带来问题，并且在临床上无用。
当人们意识到知识的局限性并学会将不确定性作为人类状况的一部分时，这种不确定性导致的挫败感就会降低。将不确定性重新定义为生活的正常和惯常部分，挑战每个人都具有一定程度的不可预测性，这有助于减少对万物具有确定性和预测性的不切实际的期望。咨询师以帮助个人避免对完美的期望的方式相同，遗传咨询师必须帮助自己和他们的患者认识到可预测性在所有情况下都不是可能甚至不是优选的结果。因此，自然倾向于不可预测性和方差，而不是总可预测性和相同性。基因组产前检查提出了道德问题，挑战提供者要在提供不确定信息与扩大诊断范围和扩大父母自主权时产生的受益之间平衡非恶意和潜在伤害之间的平衡。随着对产前筛查的需求增加以及目前遗传咨询师和医学遗传学家的短缺，OB和MFM可能会独自承受命令和解释产前基因检测的巨大压力。新生儿科医生，外科专科医师和其他医师将越来越多地遇到胎儿和儿童，这些婴儿和胎儿具有产前诊断，不仅要了解其含义，还需要做出适当的管理决策，并为家庭提供更多的社会心理和决策支持以及教育。他们将被要求提供，订购和解释复杂的基因检测，包括CMA和外显子组/基因组测序结果。为了满足这种需求，针对非遗传学医师的医学教育和住院医师应提供资源和临床培训，以提高测试前和测试后咨询的质量，并更好地为准父母提供决策支持。 |
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