乳腺癌发病率的系统评价 |
第一项妇女健康倡议随机研究比较了使用共轭马雌激素和醋酸甲羟孕酮与安慰剂治疗的妇女，得出乳腺癌风险增加与激素替代疗法相关。从那以后，HRT的消费在许多国家都减少了，一些研究报告称乳腺癌的发生率随后降低了。本降低和HRT使用降和在乳腺癌发病率的降低之间的时间的程度不同国家之间。这可能反映了与人口有关的发病率的差异，但也反映了所使用的HRT类型的差异。确实，在最新的WHI出版物中，作者反常地报道，雌激素使用者与安慰剂使用者相比，乳腺癌的发病率并未增加，反而有所下降，而联合用药的乳腺癌发病率却增加了HRT用户。其他几项研究观察到与HRT方案相关的风险差异：在E3N研究的初始报告中，一项法国教师观察性研究，仅雌激素使用者或使用HRT联合HRT的女性未观察到乳腺癌风险的增加。雌激素和微粉化孕酮或地屈孕酮，而在使用雌激素与MPA或醋酸炔诺酮合并的妇女中观察到的增加的风险。在他们的最后报告，然而，更大的风险也报告了，但在较小的程度上，与微粉化孕酮或地屈孕酮合成仅为雌激素的用户或雌激素的用户。最后，一项最新的Fin观察研究报告说，与连续使用孕激素相比，连续使用孕激素导致乳腺癌的相对风险增加幅度较小，但应注意的是，在这项研究中，大多数患者都使用NETA。
使用HRT的患病率也可能会产生影响，因为在使用率低的国家，减少HRT处方对乳腺癌发病率的影响预计很小。各国之间的乳腺癌筛查差异很大：在一些国家根本没有筛查；在另一些国家中，已经实施了筛选，但其吸收仍在发展中，而在另一些国家中，筛选的使用率则很高。因此，各国之间筛查对乳腺癌发病率的影响也可能不同，因为肿瘤基因检测网知道在筛查实施之初乳腺癌发病率会增加。有关降低乳腺癌发病率和降低HRT处方的出版物是生态数据，没有单独的数据可用，并且存在某些偏差。在本文中，肿瘤基因检测网将概述过去几年中在不同国家评估乳腺癌发病率与降低HRT使用率之间的关系的研究。
为了确定WHI研究报告乳腺癌发病率与HRT使用相关的变化之后发表的所有研究，肿瘤基因检测网使用以下关键词对Medline进行了搜索，直至2012年11月：“激素替代疗法”，“更年期激素疗法”，“乳腺癌”和“发病率”。肿瘤基因检测网通过检查原始文章和评论文章的参考书目来完成对参考文献的搜索。肿瘤基因检测网使用了以下纳入标准：文章应以英文或法文撰写，并且应是有关特定人群，地区或国家和地区与HRT使用相关的乳腺癌发病率演变的原始文章。发现了37篇文章，但其中一些被排除在外。十篇文章被排除，因为他们是重复的出版物排除了五种，因为它们是仅涉及一个国家和地区的出版物，因为有关整个国家的出版物在间可用，而另外三种则因为它们是子分析。被排除的文章得出的结论与所选文章相同。排除了一篇文章，因为它根本不包含有关该地区HRT使用的数据。
最后，肿瘤基因检测网选择了18篇文章，在这些数据可用时，从中提取有关材料和方法以及结果和结论的信息。国家，地区或原籍人口，评估时间，乳腺癌发病率和HRT使用的数据来源，研究人群的大小，作者使用的方法，所做的调整以及所报告的研究局限性。乳腺癌筛查，使用的HRT类型，乳腺癌发病率和HRT消耗量的变化以及作者的主要发现和结论。在大多数研究中，没有提供有关HRT治疗方案类型的详细信息。因此，肿瘤基因检测网针对报告这些数据的国家和地区估算了CEE，雌二醇，低效雌激素和微粉化孕酮，孕酮衍生物和睾丸激素的比例。肿瘤基因检测网对所有选定文章的信息进行了描述性分析。
研究之间报告的乳腺癌发病率评估期差异很大。大多数研究评估过长时间前后WHI出版物与后续的8-31年后。其他一些人报告了从13年到28年的长期随访，但在WHI出版物发表后年停止了几年，有些则在2000-2001年WHI出版物出版之前就开始了，随后又进行了随访。4-7年或甚至之后，在2003-2004年，具有4年的后续，和一些非常短与后续的只有3年。乳腺癌数据来自私人健康保险计划获得的，国家卫生基金数据，癌症登记数据或国家统计。关于HRT使用的数据是从以前的出版物中提取，国家统计局，国家卫生计划，药店的公司，国家和私人健康保险数据，国家处方登记和销售数据。种群规模在10项研究中提到。六项研究覆盖了其数据源，覆盖了该国总人口2％至9％；5提供的乳腺癌病例数在他们的人口范围从41至358394891和六个给整个人口范围从118至72414.8百万人的或妇女的大小。
使用各种模型来评估乳腺癌发病率和HRT使用之间的可能关系。一些研究评估中明确限定的时段的HRT使用和乳腺癌的发病率和观察到它们之间的关系。其他分析是否存在统计学显著关系使用HRT和乳腺癌的发病率，最终利用一些调整之间。最后，其他人认为使用HRT会增加患乳腺癌的先验风险。这些作者使用的相对风险，来自其他研究，以测试在使用HRT的变化是否可以解释乳腺癌发病率的演变。所有的研究，与两个例外，它是基于个人数据的，分别为生态研究。
仅一半的研究提到了混杂因素，例如生活方式的改变，环境因素，生殖方式，吸烟状况，身体活动，体重指数，酒精，乳房密度以及雷洛昔芬，他莫昔芬，芳香化酶抑制剂或其他药物的使用。其中仅针对其中一些因素调整了结果。他们使用了年龄-年龄组模型，并纳入了乳腺癌筛查，HRT的当前使用，年龄和首次分娩年龄的跨时间变量。所有选定的文章都提供了一些有关乳腺癌筛查的信息。在一些国家，全面覆盖了评估期前达到，但在多数研究人群，筛查摄取仍在进行中。然而，尽管许多作者认识到乳腺癌筛查可能对乳腺癌发病的影响，很少能够调整他们的分析这一重要混杂因素。
类型使用HRT的是在只有五个研究提到和用于从巴肯和同事6个更多的研究可以发现。在欧洲，除在德国和英国使用CEE和雌二醇外，雌二醇的使用频率更高。因为它是公知的，CEE被更经常在美国使用。NETA和左炔诺孕酮等睾丸激素衍生物的孕激素在欧洲更为常见，而孕酮衍生物MPA是美国的主要孕激素。仅在法国，意大利和西班牙，孕酮衍生物占处方孕激素的68.6–83.9％。两项研究并没有提出在使用HRT的变化。在挪威，这些数据被整合到了一个年龄组模型中，而没有提供，在意大利，对HRT的使用估算是非常粗略的，因为根据一些出版物只能获得稀疏的数据。十四出18项研究的过程中所研究的期间报告在HRT处方的减少。14个研究了18次的报告自2000年代早期在乳腺癌发病率降低。其中，13个研究中观察到，这是尤其是在妇女年龄50岁或更大的情况下。14个研究还分析了乳腺癌的发病率在其他年龄组的进化。一项研究只，但不是在更新的版本提供了第一个发布此信息。这些研究的十一观察妇女年龄小于50岁的无变化，而4观察到乳腺癌的发病率适度增加。
在乳腺癌发病率所报告的相对减少介于5.6％至40.3％，但大多数是8％至15％。在挪威，报告乳腺癌发病率未降低而报告乳腺癌发病率略有下降。荷兰的乳腺癌发病率没有变化。在研究期间，乳腺癌的发病率在以色列和芬兰增加在意大利下降得非常缓慢。在加拿大发现，乳腺癌的发病率首先下降，但2006年则上升。在乳腺癌发病率的减少的开始可以从1999年至2003。在此分析中未考虑比利时的数据，因为有关乳腺癌发病率的数据仅可从2004年获得，并且仅针对该国一部分地区。设置在雌激素受体状态信息五个研究。对美国国家癌症研究所监视，流行病学和最终结果计划的数据进行了分析，结果表明与HRT结合使用时，ER阳性肿瘤发生率急剧下降，而ER-阴性肿瘤发生的程度更高，程度更小。ER阳性肿瘤的减少分别为14.7％和9.1％，ER阴性肿瘤的减少为1.7％和1.1％。应当指出，关于ER阴性肿瘤的数据很少。苏格兰的ER阳性和阴性肿瘤有所减少，但ER阳性肿瘤的减少与HRT使用率的下降同时发生，而ER-阴性肿瘤的减少已经存在并且不受HRT使用减少的影响。在瑞典人群中，仅ER阳性肿瘤的发生率降低，而ER阴性肿瘤的发生率未降低。最后，在KaiserPermanenteNorthwestHealthPlan数据中，ER阳性肿瘤的发病率特征与全球乳腺癌发病率相似，而ER阴性肿瘤在2000年之前并未增加，但在2000年之后迅速下降。
分析了乳腺癌的组织学亚型。这些作者观察到浸润性导管癌减少，但浸润性小叶癌和原位乳腺癌仍保持稳定。在美国，报道了局部性疾病和晚期疾病2的相似下降。他们发现仅对原发性乳腺癌有显着变化，而对侧乳腺癌则无明显变化。描述了小肿瘤和局部肿瘤的显着降低。KPNW健康计划的数据显示，自1980年代以来，局部肿瘤发生率在2000年代有所下降，而转移率却稳定下降。10项研究了18的结论是，在使用HRT的减少和乳腺癌发病率下降之间可能存在的关系尤其是对50岁以上或ER-女性阳性肿瘤。三项研究的结论是，在使用HRT和乳腺检查饱和度的下降都在较小的乳腺癌发病率牵连。两个斯堪的纳维亚的研究结论是，低HRT使用和乳腺癌发病率下降之间的时间比其他国家更长，这些观测结果之间的相关性比其他国家不太清楚。在荷兰，HRT使用量的减少与乳腺癌发病率的减少之间没有相关性，但是那里的HRT使用量一直很低。在西班牙，筛查饱和度比使用HRT更好地解释了乳腺癌发病率的下降。在意大利，乳腺癌发病率的下降始于WHI发表之前，此后并未急剧下降。在WHI发表后，乳腺癌发病率的演变似乎与乳腺癌筛查的激活相关，而不是与HRT使用的下降有关。
大多数研究得出类似的结论，即过去十年乳腺癌发病率的下降可能与HRT使用的减少有关，即使这两个参数之间的时间因国家而异。事实上，这是专为50岁的女性的情况下或以上，但不是为那些50岁以下。然而，仍然难以评估HRT使用量下降对乳腺癌发病率下降的确切影响。一半的研究只是描述性的，除两项基于个人数据的研究外，其余全部是生态学研究。这些研究使用汇总数据来探索相关性和时间趋势，但没有关于单个数据的信息。生态学研究的证据水平为2c，个人病例对照研究的证据水平为3b他们的推荐等级是B。乳腺癌的发生率和HRT的发生率是从许多来源推断出来的，在分析它们时通常需要近似值。
18项研究中有5项分析了ER的状态，其中4项描述了ER阳性肿瘤的减少更为明显。这些更受HRT影响。一些研究表明，不包括在审查，因为他们的第一个目标是不是乳腺癌发病率相对于使用HRT的进化演变，报道说下降均高于IDC的较大幅度的ILC率。这可能与使用HRT而不是乳腺癌筛查的影响相一致，因为ILC可能更受HRT使用的影响，并且主要不是通过乳腺X线照相术检测到的。尽管如此，调查人员无法报告这些发现。因此结果仍然是矛盾的。
报告的乳腺癌发病率也受到可用筛查程序的强烈影响。一些研究得出的结论是乳腺癌发病率与HRT使用和乳腺癌筛查，甚至单独筛选，。在某些国家和地区，尚不存在基于人群的筛查计划，在其他国家和地区，该计划最近已实施；在其他国家和地区，已完成推广，但吸收率仍在增加，而在另一些国家，吸收率已经很高。这可能对报告的乳腺癌发病率有相当大的影响，因为引入筛查程序通常最初会增加，但仅在几年内增加癌症病例的数量。然后在此周期之后是期减少癌症的发病率，在到达稳定之前的。
诸如生殖因素和环境因素之类的混杂因素在某些国家可能比在其他国家具有更深远的影响，并可能随时间而改变。例如，大多数国家的生育率下降了，但并非所有国家都下降了。此外，各国之间的乳腺癌发病率差异很大在一些国家，乳腺癌筛查的摄取仍在增加和在乳腺癌发病率的增加将预期而不是减少。在使用HRT的下降是唯一基本上改性患乳腺癌的风险因素在研究的期间，提示有因果关系。在具有乳腺癌筛查的相似的水平或在国家的国家，其中乳腺癌筛查是稳定的，在乳腺癌发病率的降低，观察到仅与在HRT使用的重要降相关联的那些。在某些国家，甚至在WHI试验发表之前，乳腺癌的发病率仍在下降。一些作者联系这在HRT使用的第一降，HERS研究公布后。乳腺X线摄影更常发现原位导管癌。一些学者认为DCIS发病率可以作为衡量乳房X光检查饱和度和利用率的替代指标。在瑞典，DCIS的发生率保持稳定，这表明乳房X线摄影术，HRT和乳腺癌的使用并未发生重大变化。
最近的出版物加强这种行为筛查乳腺癌的主要过度诊断和对乳腺癌死亡率相对较低的影响。此外，HRT的下降似乎也与乳房X线照片率的下降有关。这使得对HRT和乳腺癌之间关系的分析更加复杂。
但是，尚未研究其他一些潜在的偏见，例如处方习惯的改变。甚至在WHI之前，各国之间的HRT消费量和HRT方案的类型差异很大。根据WHI的报告，医生通常开具以下处方药：骨质疏松症，双膦酸盐和雷洛昔芬，预防心血管疾病，他汀类药物和所谓的“更安全的HRT疗法”。这些包括雌激素仅治疗，组合HRT服法使用低或超低剂量雌激素，黄体酮或didrogesterone代替NETA或MPA，替勃龙。实际上，虽然WHI试验中，使用组合的HRT报道的增加的患乳腺癌的风险，减少了仅使用雌激素疗法和替勃龙报道乳腺癌风险。在E3N研究的最后报告，增加患乳腺癌的风险也有报道，但程度较轻，仅在雌激素的用户或雌激素的用户微粉化孕酮或地屈孕酮组合。最后，一项最新的Fin观察研究报告说，与连续使用孕激素相比，连续使用孕激素导致乳腺癌相对风险增加的趋势较小，但应注意的是，在这项研究中，大多数患者都使用NETA。该类型HRT的使用是可用于研究的一半，其中大部分的评估有两种CEE+MPA或雌二醇+NETA使用雌激素的联合疗法的。
HRT可能促进乳腺癌的机制仍是一个悬而未决的问题。许多人推测，HRT导致增加的隐匿性和先前确诊的乳腺癌的诊断。在WHI试验中观察到，HRT停止后风险增加消失了，乳腺X线检查筛查的频率也相似，这支持了这一假说。在这次审查中，两个研究了三个表现出对局部肿瘤更明显的下降。使用选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂进行的乳腺癌预防试验还报告了在短期治疗后未受影响的女性具有保护作用。此外，HRT对乳腺癌风险和其他疾病的影响似乎受到更年期后所经过时间的影响。丹麦的随机试验是最近出版并表明死亡率，心脏衰竭或心肌梗死的风险降低，而不癌症，静脉血栓栓塞或接受HRT的妇女中风的任何风险增加很快绝经后。
一些研究表明，HRT诱发的乳腺癌的预后要好于未诱发的乳腺癌，由于对HRT使用者的筛查频率更高，因此可以在较早阶段进行诊断，但这些数据再次相互矛盾。不过，如果HRT引发后的高风险和停药后迅速降低的部分原因是早已存在的肿瘤的发展，那么这也可以解释2002年HRT使用减少后乳腺癌的迅速下降。但这种减少不应持续很长时间，并且在开始的几年后应该会趋于平稳。大多数研究都经过长期评估，但2006-2007年后很少获得乳腺癌发病率的数据。在某些研究中，WHI试验发表后不久就停止了随访。在加拿大，在WHI研究发表后观察到乳腺癌发病率下降，然后在2006年该发病率上升。
另一方面，最近的一些基础研究数据表明，至少一些孕激素与乳腺癌的肿瘤发生有关。确实，合成的孕激素可以通过诱导破骨细胞分化因子RANKL来促进小鼠模型中乳腺肿瘤的形成，该因子通过RANKL受体RANK作用于乳腺上皮细胞。另一方面，抑制RANKL可降低激素诱导的乳腺上皮以及其他小鼠乳腺肿瘤模型中的肿瘤发生。最后，从回顾性生态研究得出结论时应谨慎。由于作者和期刊可能更倾向于发表具有显着关联性的结果，因此此类研究容易受到出版偏见的影响。其他疾病或死亡相关疾病的发病率的降低也被用于治疗心血管疾病，中风，骨质疏松症和在过去几十年期间描述的。通常，这些出版物的作者还试图将这些发病率的下降与改善护理，使用新药物或降低某些危险因素的发生率联系起来，但这些尚未得到证实。确实，有数据表明，危险因素与疾病之间的关系可能在整个时间都不稳定。
总之，许多数据支持这样的观点，即乳腺癌发病率下降部分归因于HRT使用量的减少。尽管如此，生态学研究受到许多限制的阻碍，并且仍然难以评估HRT下降对乳腺癌发病率下降的确切影响。在临床日常实践中，对许多妇女而言，缓解绝经期症状仍然是必要的，而HRT是最有效的治疗方法。许多最近的研究倾向于恢复至少HRT为年轻女性，其中的好处可能是重要的和风险非常有限的。在这种情况下，至关重要的是评估使用HRT时女性所承受的风险程度。因此，有必要获取有关所用治疗方案，癌症类型和可能的混杂因素的详细个人数据，以便更好地分析各种人群中乳腺癌发病率与HRT使用之间的关系。确实，这些风险可能与人群有关，甚至与方案有关。本文主张建立一个前瞻性的欧洲数据库，以评估乳腺癌与HRT的关系。
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