原发性肝癌是全球第六大最常见的恶性肿瘤，2018年估计诊断出841,080例新病例。原发性肝癌的预后较差，是全球第二大最常见的癌症死亡原因，估计造成781,631例死亡在2018年。肝细胞癌是原发性肝癌的主要组织学形式，占病例的90％。在早期和中期HCC中，建议在可能的情况下选择治疗方法，例如肝切除，原位肝移植以及消融技术，例如微波或射频消融。但是，HCC的病因学不断变化，可能会导致较小比例的患者在可以接受这些治愈性治疗的阶段被诊断出患有HCC，特别是改进了对慢性肝炎的预防和治疗B和C，以及非酒精性脂肪肝疾病和非酒精性脂肪性肝炎的患病率增加。与NAFLD或NASH相关的HCC在早期诊断方面提出了许多挑战，包括在非肝硬化性NAFLD患者中对HCC监测的成本效益缺乏共识，以及使用以下方法诊断NAFLD人群中的HCC困难当前推荐的成像技术。
不管这种病因变化如何，对于无法进行治愈性治疗的患者，当前的HCC一线治疗仅限于局部区域疗法，例如经动脉化学栓塞或全身性多激酶抑制剂sorafenib和靶向药乐伐替尼（lenvatinib），截至2020年5月在美国，atezolizumab，程序性细胞死亡配体1和血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗的组合。对于肝功能良好，无肝外转移或肝栓塞禁忌症的患者，使用选择性内部放射疗法进行局部区域治疗是另一种治疗选择。SIRT优先利用正常肝实质中的肝肿瘤，利用肿瘤中相对较高的微血管密度和来自肝动脉的肿瘤血液供应，而不是正常肝组织的肝门静脉。相对于全身疗法和TACE，SIRT具有一次性治疗的优势，并且具有良好的安全性和有效性。单独或与索拉非尼联用的SIR-SpheresY-90树脂微球体SIRT，已在三项随机对照试验中进行了研究，共纳入1,243例不可切除的HCCB期HCC患者，以及在BCLCC不能进行全身治疗的HCC患者，建议进行SIRT。SIRT也可用于早期肝癌患者，目的可能是降低肿瘤的切除率或进行肝移植，或“桥接”患者以进行移植。
2019年，美国国立卫生研究院对SIRT进行了多项技术评估，以治疗无法切除的早期，中期或晚期HCC患者。MTA涵盖了三种SIRT技术：Yttrium-90树脂微球，Y-90玻璃微球和Holmium-166Poly微球，比较了TACE不合格人群中单独使用SIRT和索拉非尼的情况，这两个研究均研究了SIR-SpheresY-90树脂微球的治疗。唯一可以证明QuiremSpheres在HCC患者中的安全性和有效性的证据是一个9例患者的病例系列，而在TACE不合格人群中仅对TheraSphere进行了两项非随机研究。偏见的风险很高。TACE不合格的原因可能是前一次TACE后的进展或并发症，也可能是由于诊断时的晚期疾病。报告称，符合TACE要求的患者的Child-Pugh评分为A-B7，肿瘤负担轻或轻，东部合作肿瘤小组的工作状态为0-1，无门静脉血栓形成或肝外转移。由于TACE难治性，TACE衰竭或严重的TACE并发症，患者可能被认为不适合进行后续TACE。非目标栓塞，肺栓塞，肝脓肿，急性肝衰竭或静脉曲张破裂出血。本研究的目的是进行系统的文献综述，以更新NICE评估小组在2019年的研究成果，并对仅由RCT产生的证据增加了更严格的质量要求。然后，根据2019年NICE文献综述中确定的RCT与仅RCT的SLR的发现相结合，目的是对无法切除的HCC患者进行总生存期和无进展生存期的NMA不符合TACE资格。
该研究方案已在PROSPERO中注册，编号为CRD42020179826。文献检索词与在NICEMTA，其被登记在与PROSPEROIDCRD42019128383和详述的那些对齐检索2020年3月3日的PubMed，EMBASE和Cochrane图书馆数据库，以查找2017年至检索日期之间发表的研究。选择搜索的2017年开始日期是为了确保还检索了NICEMTA审查中确定的RCT，并将其包含在搜索更新中。搜索结果被导入Sourcerer，随后用于删除从多个数据库中检索到的重复研究，并管理筛选和研究选择过程。由两名独立的评审人员按照列出的预先指定的入选/排除标准筛选了所有独特研究的文章标题和摘要。数据提取由两名研究人员独立进行，重点是根据研究方案提取OS和PFS的主要结果。在可能的情况下，为OS和PFS提取风险比和方差度量，并从报告了数据的所有可用患者人群中提取数据。鉴于先前报道的利用SIRT的RCT中ITT人群的数据存在偏见的可能性，对于这些试验的主要分析，首选按方案数据。在可获得的情况下，还从患者亚组中提取数据，以促进更临床上均一的分析；例如在系统疗法研究中从没有EHM的患者中选择数据以确保可比性。除了主要的结局数据外，还提取了试验设计，人群特征，干预措施和比较指标，采用的统计分析技术，主要和次要结局以及生活质量的细节。
使用R编程语言gemtc软件包中的mtc.model和mtc.run函数进行了网络元分析。这些函数实现了贝叶斯马尔可夫链蒙特卡洛采样器，该采样器用于运行具有50,000个适应样本或“老化”样本的模型，然后运行100,000个没有稀疏的样本。使用正常身份链接模型，并且像在NICEMTA分析中一样，采用半正常先验。通过视觉检查Brook-GelmanRubin绘图来确认模型的收敛性。由于使用OS和PFS进行基于对比的分析，因此该分析基于数据符合比例危害假设的假设。在有Kaplan-Meier数据的地方，通过将Cox比例风险回归模型拟合到事件发生时间数据并评估Cox模型中Schoenfeld残差的时间独立性来测试比例风险假设。除了OS和PFS的主要分析外，还对肿瘤负荷低和白蛋白胆红素1级的患者亚组进行了亚组分析。
作为NICEMTA一部分进行的审查确定的三个RCT包括在文献审查中：SARAH，SIRveNIB和REFLECT。作为本次更新的一部分进行的SLR检索了1,056项独特研究，其中有53篇经过标题和摘要筛选后被检索用于全文审查。筛选最终没有发现感兴趣的干预措施的其他RCT，尽管该评论确实捕获了SARAH试验的另一项事后分析，其中在肿瘤负担较低的亚组患者中评估了总生存率和ALBI等级127来自SARAH，SIRveNIB，无EHM的REFLECT子组，门静脉宏观侵犯或两者兼有的数据以及低肿瘤负荷/ALBI1级亚组研究的数据分别由两名评价者提取。根据Cochrane偏倚风险工具，发现所有三个RCT的偏倚风险均较低，这些偏倚风险是由随机序列生成，不完整的结果数据或其他偏倚来源引起的。但是，SARAH和SIRveNIB都面临着选择性报告以及参与者和人员失明带来偏见的风险。值得注意的是，由于干预性质的根本差异，SARAH或SIRveNIB无法实现参与者和人员的盲目性。SARAH研究由于缺乏对结果评估的盲目性，也存在因检测偏见而产生偏见的高风险。
文献综述确定的三个RCT允许构建具有两个边缘的三节点网络，包括索拉非尼，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和SIR-SpheresY-90树脂微球。没有从RCT中找到任何证据可以与其他SIRT技术进行比较。根据偏差信息标准和总残余偏差统计量，发现固定效应模型比随机效应模型对数据的拟合更好，固定效应模型具有较少的参数和较低的DIC。随机效应模型也产生了与固定效应模型相似的结果，因此固定效应模型因其更简单的参数化而被首选。由于没有闭环，因此无法评估网络内部的不一致性。28在可获得事件发生时间数据的研究中，没有违反比例危害假设，并且尽管所有三个RCT中的Kaplan-Meier曲线都相交，但尚无明显的统计案例违反比例危害假设。目前的分析表明，在仅基于通过SLR确定的不适合TACE的患者无法切除的HCC治疗的RCT数据得出的NMA中，SIRT与SIR-SpheresY-90树脂微球在OS或PFS方面无显着差异，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib。等级概率图显示，采用SIR-SpheresY-90树脂微球体进行SIRT治疗最有效的可能性为70％。NMA中未包含其他SIRT技术，因为在目标人群中未发现有关TheraSphere或QuiremSpheres单一疗法的RCT证据。最近的事后分析使对低肿瘤负荷和低ALBI得分的患者进行了亚组分析SARAH试验数据的亚组分析。该亚组分析也没有显示OS的显着差异，但确实显示了相对于索拉非尼使用SIR-SpheresY-90树脂微球以及相对于索拉非尼使用靶向药乐伐替尼（lenvatinib）的PFS有显着改善。
进行本分析的主要目的是更新作为SIRT的NICEMTA的一部分进行的“系统，务实”评估，该评估是至2020年在HCC的治疗中进行的，仅增加了对RCT数据的严格证据要求。于2020年8月进行，并且符合在PROSPERO中注册的预期协议；但是，该协议的制定方式优先考虑了所有可用的放射栓塞设备的使用，而不是仅着眼于那些可获得可靠，可靠证据的设备。这种方法与循证医学的原理背道而驰，循证医学的原理应根据经过适当设计和统计分析的研究确定哪种干预措施最有效。NICE文献综述方案是基于对特定SIRT技术的假定缺乏高质量证据的基础上开发的，从而导致预先指定的较低质量证据进入评价，这显然是出于程序或财务上的便利。相关地，令人担忧的是，英国的肿瘤治疗评估可能受到资金限制的约束。
NICE通常采用“最佳可用数据”的原则，只有在随机对照试验无法获得数据来直接比较两种干预措施并且没有足够可靠的手段可以间接比较干预措施的情况下，才使用非随机数据。对于SIRT的NICEMTA治疗HCC的情况，该评价未发现在不适合TACE的患者中仅进行TheraSphere或QuiremSpheres的RCT。尽管缺乏RCT证据已在主要的NMA中得到反映，但将TheraSphere或QuiremSpheres从NMA中排除的决定并未扩展到随附的健康经济分析中，其中包括TheraSphere和QuiremSpheres均具有相同的功效，导致MTA中临床证据综合工作与经济分析之间存在明显的不一致。鉴于不同的SIRT技术具有不同的放射性同位素，底物，微球密度，比重和栓塞负荷，因此在健康经济分析中假设等效功效的论点颇有争议，因此应谨慎地解释由此产生的NICEMTA分析。此外，肿瘤基因检测网认为，基于缺乏比较证据在以前的NICEMTA中是前所未有的，并且希望它不会为将来的分析开创先例。任何仅在表面上相似的医疗技术假定等效的先例都可能对器械和药品制造商产生重大障碍，从而不利于他们投资强大的临床证据产生活动。
关于本分析的发现，SIR-SpheresY-90树脂微球的有利等级概率的关键驱动因素是使用来自SARAH和SIRveNIB的每个方案种群而不是ITT种群的数据。选择每个方案人群作为主要分析对象，因为分别分配给SARAH和SIRveNIB中SIR-SpheresY-90树脂微球的患者中，分别有22.4％和28.6％最终没有接受SIRT。最终未在索拉非尼组中接受索拉非尼的患者的相应比例要低得多，分别为2.8％和9.0％。SARAH和SIRveNIB试验的缺点已在前面进行了讨论，但是除了ITT与每个方案之间的巨大差异外，试验设计的许多方面与现实世界的临床实践相比可能会使结果产生偏差人口。最值得注意的是，分配到SIR-SpheresY-90树脂微球的患者在分别接受SIRveNIB和SARAH治疗之前，必须等待中位时间分别为21天和29天，而仅3天和7天天0.1天和0.23个月。不进行治疗的时间未计入ITT或根据方案分析，在OS分析中，OS是根据随机时间而非治疗时间计算得出的。考虑到中位生存时间和该患者人群中癌症快速发展的风险，SIRT组中的OS估计值可能受到治疗开始延迟的影响。
虽然分别于2011年和2010年启动了SARAH和SIRveNIB试验，但由于临床医生增加了治疗经验，并且改善了患者的术前选择，因此在当前的实际临床实践中，这种延迟可能已经减少。使用Y-90树脂微球体进行SIRT的临床实践正在进一步朝着即日检查和治疗的方向发展，与传统的经股股动脉入路相比，与经radi入路的使用相关的更短恢复时间促进了这种情况。值得一提的是，随着IMbrave150RCT的发布，将本研究结果用于更广泛的HCC治疗领域。IMbrave150试验将索拉非尼与atezolizumab-贝伐单抗进行比较的全部结果。在本研究的研究方案最终确定后，atezolizumab-bevacizumab组合随后于2020年5月被美国食品和药物管理局批准用于不可切除的HCC患者的一线治疗。IMbrave150的结果为阳性，相对于索拉非尼，atezolizumab-bevacizumab的死亡率危险比为0.58。但是，IMbrave150试用并非没有限制。入选标准要求患者具有Child-PughA级肝功能，与充分补偿的肝病相对应。由于这些患者组中门静脉高压症的高风险，再加上贝伐单抗治疗的患者已确定的3级以上出血性并发症的风险，将Child-PughB级或C级肝功能患者排除在外。确实，即使采用Child-PughA的纳入标准，贝伐珠单抗引起的出血仍发生在25.2％的患者中，而索拉非尼治疗的患者中则有17.3％发生出血。
选择患者进行特定的治疗方式和疗法已经是优化HCC患者预后的关键方面，但是随着IMbrave150的积极成果以及FDA批准atezolizumab-bevacizumab的出现，即将使HCC治疗武器库发生变化，很可能鉴于例如贝伐单抗出血并发症的风险增加，在HCC中肯定需要更具体的患者选择标准，当然对于局部区域疗法以及潜在地对于其他全身疗法也是如此。SARAH和SIRveNIB试验均在无EHM且肝功能得以保留的患者中进行，低肿瘤负荷和ALBI1级患者的亚组分析表明，通过更具体地选择接受SIRT治疗的患者，可以实现具有临床意义的生命延长。最后，Cochrane合作组织最近还发表了SLR和针对无法切除的HCC的干预措施频频荟萃分析。由于Cochrane分析的重点是放射栓塞与安慰剂，无疗法或其他类似的全身或局部区域性干预措施，因此所有分析均以成对比较而非NMA的形式进行。一个比较集中于放射性栓塞与索拉非尼，而第二个比较集中于放射性栓塞与化学栓塞。令人放心的是，Cochrane协作研究小组将SIRT和索拉非尼的两个RCT进行了相同的比较，尽管使用了ITT数据而不是目前分析中的每个方案数据，但作者们还得出结论，不会有明显的OSSIRT和索拉非尼之间的区别。NEMESIS是一项来自SARAH，SIRveNIB和SORAMIC研究的数据的患者级荟萃分析，在文献综述中也得到了证实，作者认为SIRT作为晚期HCC的初始治疗在OS方面不逊于索拉非尼，并提供更好的安全性。
根据SLR的发现，SIR-SpheresY-90树脂微球是唯一可用的SIRT技术，在一线治疗不可切除的HCC不适合TACE的患者中，RCT证据可得到。当将SARAH和SIRveNIB试验的每个方案数据与REFLECT的数据相结合时，贝叶斯NMA显示，在该患者组中，SIR-SpheresY-90树脂微球与索拉非尼或靶向药乐伐替尼（lenvatinib）之间没有显着的OS差异，但证明了就OS而言，SIR-SpheresY-90树脂微球将是最有效的治疗方法，这一可能性为70％。在选择HCC的治疗方法时，除患者危险因素外，还应考虑其他结果，例如生活质量，治疗不良事件。
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