乳腺癌是全球第二大最常见的癌症，迄今为止，是女性中最常见的癌症，2012年估计有167万例新癌症病例被诊断出来。尽管早期诊断有助于治疗的成功，但是乳腺癌仍然是妇女健康的主要问题，在发展中国家，其发病率正在增加。自1863年假设癌症起源于慢性炎症部位以来，大量的实验和流行病学数据都证明，慢性炎症在癌症的各个方面都发挥着重要作用，包括癌症的发生，发展，进展，转移和临床特征，所有这些都被认为与乳腺癌的发展密切相关。C反应蛋白是炎症的一种敏感且广泛使用的全身性标志物，其主要与其他急性期蛋白一起在肝中产生，以响应细胞因子，例如白介素6，IL-1和肿瘤坏死因子-a。与其它炎性细胞因子相比，CRP在流行病学研究作为慢性炎症标记，例如可靠测定的可用性和时间稳定性的几个优点。值得注意的是，CRP水平升高已经参考若干慢性疾病，如癌症总风险和肺，结肠直肠癌，子宫内膜癌和卵巢癌的风险。但是，评估CRP和乳腺癌风险之间关系的数据很少且不一致。
在过去的十年中，几项流行病学研究评估了CRP与乳腺癌风险之间的关系。其中，2009年发表的一项荟萃分析发现，CRP的自然log单位增加与乳腺癌风险没有统计学上的显着相关性。但是，还发现了显着的异质性，并且该估算仅基于1,240例乳腺癌病例。此后进行了几项具有大样本量或长期随访的流行病学研究。因此，进行了队列研究和病例对照研究的荟萃分析，以进一步阐明CRP水平升高与乳腺癌风险之间的关系。
该搜索策略产生了305条引用，其中60条在阅读标题和摘要后被认为具有潜在价值，然后检索全文进行详细评估，随后由于各种原因而排除了45条，包括7条评论，14位未提供OR或CI的患者和24位进行了预后研究。包括的15项研究的个体特征。它们发表于2005年至2014年，总计5286例乳腺癌病例。六项研究在美国进行了六个在欧洲和三个在亚洲。六项研究的事件性癌症，通过联动癌症登记，五确定由病理报告，通过的医疗记录和一个没有给出。七个研究使用的CRP的测定灵敏度高;五项研究使用的酶联免疫吸附测定来测量CRP，使用的比浊测定法，一个使用的速率的近红外粒子的免疫测定，使用的免疫比浊测定和一个使用贝林NA乳胶测试。大多数研究提供了针对年龄，BMI和吸烟进行调整的风险估计；针对激素替代疗法的使用和饮酒进行调整的人较少。
每项研究以及ln单位变化的所有研究的多变量调整后OR。在包括的15项研究中，两项显示ln单位变化与乳腺癌之间无显着负相关，而另外13项显示正相关，其中四项具有统计学意义。乳腺癌CRP中每个自然对数单位变化的总OR等于1.16。但是，在包括研究在内的所有研究中均观察到中等程度的异质性。为了探讨ln和乳腺癌中一个单位变化的研究之间的异质性，肿瘤基因检测网进行了亚组分析。ln与乳腺癌风险的相关性在研究类型，地理区域，CRP标记物和CRP测定方法学方面没有差异，但是，按BMI类别分层时，该相关性消失了。在回顾性病例对照研究中，该关联性强于队列研究和嵌套病例对照研究。在欧洲进行的研究的乳腺癌综合OR为1.12，1.08和亚洲的1.57。CRP水平升高显着增加了绝经后乳腺癌的风险，但绝不显着增加绝经前乳腺癌的风险。CRP标记的分层结果显示，高敏CRP比普通CRP具有更强的关联性。当通过CRP分析方法进行分层时，组合OR为1.25，通过其他测定法测定为1.14。如果通过病例诊断方法对癌症病例进行分层，则对于癌症登记处报告的病例和病理报告具有显着相关性，但是而不是病历记录。
为了解决由于纳入研究的质量而导致的潜在偏倚，肿瘤基因检测网通过一次忽略一项研究时再次计算组合OR进行了敏感性分析，灵敏度分析的结果。CRP中每个自然对数单位变化的组合OR范围为1.13至1.19。15个单独研究中的任何一项的遗漏均未对乳腺癌CRP中每个自然对数单位变化的合并OR的荟萃分析结果没有显着影响，这意味着每项单项研究均不影响合并OR估计值的稳定性。这项荟萃分析评估了CRP水平与乳腺癌风险之间的关联。总体而言，该结果支持CRP水平升高与乳腺癌风险增加之间的显着正相关。总体估算表明，CRP水平自然对数单位增加，患乳腺癌的风险增加16％。敏感性分析进一步证实了结果的可靠性。
肿瘤基因检测网在队列研究中对CRP和乳腺癌风险的汇总估计与另一项荟萃分析相似，其中包括5项前瞻性研究，仅1,240例，并且报告ln单位升高与乳腺癌增加10％相关风险。但是，该结果在统计学上并不显着，并且发现了相当大的异质性。与该研究相反，肿瘤基因检测网的荟萃分析将乳腺癌病例扩大至5,286例，风险汇总摘要显示异质性较小。亚组分析的结果表明，地理区域，月经状况，CRP标记和病例诊断方法可能是异质性的来源。尽管存在观察性质的局限性，但亚组分析的一些发现值得关注。在亚洲的参与者中，CRP的自然对数单位变化的总OR值较高，这表明CRP水平升高与乳腺癌风险增加之间可能存在地区差异。按月经状态来源分层的亚组分析结果表明，CRP水平升高可能增加绝经后乳腺癌，而不是绝经前乳腺癌。众所周知，超重和肥胖令人信服地增加了绝经后妇女患乳腺癌的风险，并建立有助于慢性炎症的因素。尽管CRP和体重之间的密切关系，CRP水平与乳腺癌风险之间的关系是不可能通过BMI混淆，因为进行了调整BMI四六级的研究提供了风险评估。此外，Hs-CRP作为一种炎症生物标志物，在预测乳腺癌风险方面优于普通CRP。
本研究具有多个优点。首先，它包括大量样本。此外，为每项研究创建了更可比的剂量反应关系，并对亚组分析进行了7种不同变体的分层，从而将潜在的混杂因素的影响降至最低。此外，乳腺癌的CRP中每个自然对数单位变化的总OR不受15项单独研究中的任何一项的遗漏影响均不显着，并且在肿瘤基因检测网的分析中未观察到任何发表偏倚，表明肿瘤基因检测网的结果可靠。但是，当前的荟萃分析有几个局限性。首先，这项荟萃分析中的研究是异质性的，这可以通过人群，CRP标记和CRP检测方法的差异来解释。为了解决此问题，据报道，只要注意到显着的异质性，随机效应模型的荟萃分析就可以合并数据。肿瘤基因检测网使用了适当的，有充分动机的纳入标准，以最大限度地提高同质性，并进行了敏感性和亚组分析，以调查异质性的潜在来源。其次，由于月经状态和BMI类别的分层结果的信息有限，因为并非此处涉及的所有研究都提供了相关信息。最后，荟萃分析无法解决包含研究中可能固有的混杂因素的问题。尽管此处介绍的所有纳入研究均针对年龄，BMI，身体活动，吸烟，饮酒，使用HRT，使用非甾体抗炎药等潜在混杂因素进行了仔细调整，但循环CRP与残留的混杂因素或反向因果关系夸大了患乳腺癌的风险。对混杂因素的控制不充分可能会使结果偏向任一方向，从而夸大或低估了风险估算值。此外，尽管已证明CRP水平在短期内相对稳定，并且几乎没有或没有昼夜变化可能由于残留的混杂因素或逆因果关系而夸大了循环CRP与乳腺癌风险的关联。对混杂因素的控制不足会导致结果偏向风险估计的夸大或低估。
CRP水平容易受到各种生理和病理刺激的影响，例如急性或慢性感染和抗感染剂的使用。消除反向因果关系并使残留混杂最小化的另一种方法是研究乳腺癌与已知与循环CRP相关的遗传变异的关联。遗传变异体在受孕随机分配，这种调查将提供炎症标志物的任何关联的和无混杂无偏估计和任何癌症结果。总之，这项荟萃分析的结果表明，CRP水平升高与乳腺癌风险增加相关，尤其是在亚洲人群中。尽管因果关系证据不足，但这些结果似乎支持了慢性炎症在乳腺癌致癌中的作用。需要进一步的研究，尤其是在涉及队列研究的高质量和更多乳腺癌病例中，以鉴定作为炎症标志物的CRP是否确实在乳腺癌的致癌作用中发挥了直接作用。
截至2014年12月，在MEDLINE和ExcerptaMedica数据库中进行了系统搜索，以识别相关文章。搜索词包括“C反应蛋白”或“C反应蛋白”或“CRP”与“乳腺癌”的组合。还对检索到的文章中引用的其他相关参考文献进行了评估。所有论文均由两位作者独立审查。与一位高级研究员讨论后，不确定性和差异通过协商一致解决。最终荟萃分析中包括的所有研究均满足以下标准：队列研究或病例对照研究设计；报告有关血液CRP水平的结果；将乳腺癌的发病率作为关注的结果；报告RR或危害率估计值及其相应的95％CI。如果研究报告重复，则包括较早发表或提供更详细信息的研究。如果评论文章和社论包含原始数据，则包括在内。摘要被排除在外。
两位作者从每篇文章中提取了数据，并通过共识解决了差异。对于符合入选标准的研究，使用标准化的数据提取表来提取以下数据：第一作者的姓名，出版年份，原籍国，研究设计，队列研究名称，参加者的入选标准，参加时间，队列研究的随访，参与者和癌症病例的数量，参与者特征，CRP测量方法和具有相应95％CI的RR或OR估计将CRP作为连续变量或CRP级别的至少3个类别。对于每项研究肿瘤基因检测网提取了针对最大数量的潜在混杂因素进行调整的风险估计。
CRP与95％CI时，每个自然对数单位变化的RR或OR用于计算CRP水平升高和患乳腺癌风险的综合OR。使用固定效应模型或随机效应模型来组合数据，分别基于Mantel–Haenszel方法和DerSimonian和Laird方法。当研究之间不存在异质性时，这两个模型可以提供相似的结果。否则，随机效应模型更为合适。对于报告无关于ln单位变化风险估计的研究，肿瘤基因检测网使用Orsini和Greenland提出的方法来估计ln或，以使ln增加1个单位。
CochraneQ检验和I2评估合格者之间的异质性研究，这些研究测试了研究中的总体差异是由于异质性而非偶然性引起的。随后按研究类型，地理区域，月经状况，BMI类别，CRP标记，CRP测定方法和病例诊断方法对ln增加1单位和乳腺癌风险进行亚组分析。还进行了敏感性分析，以评估每个单独研究对荟萃分析结果的强度和稳定性的影响。为了显示每项研究对合并效应的独立影响，每次荟萃分析中仅排除一项研究。进行漏斗图不对称性的漏斗图和统计检验以测试任何现有的出版偏见。
|
