CXCR4的表达与乳腺癌 |
乳腺癌是女性诊断出的最常见癌症。2013年迄今，乳腺癌占全球女性新发癌症病例的29％，占所有癌症死亡的14％。乳腺癌相关的死亡率与原发肿瘤转移潜能的发展有关。最近，许多研究表明，CXCR4的存在可以预示着包括乳腺癌在内的多种癌症的侵袭和转移。趋化因子受体CXCR4是一个352个氨基酸的视紫红质样G蛋白偶联受体，可选择性结合CXC趋化因子基质细胞衍生因子1，也称为CXCL12。已经确定这种趋化因子受体在许多生物学过程中起着至关重要的作用，例如免疫细胞的运输和体内平衡，并且已知CXCL12/CXCR4轴在增强干细胞方面很重要。组织再生中的细胞归巢。在各种类型的癌症，CXCR4起着肿瘤发生中的重要作用和癌症进展。CXCR4参与肿瘤扩散和转移的潜在机制是通过促进其在原发部位的跨内皮迁移。进一步的证据表明，CXCR4不仅会影响乳腺癌的转移，而且还会通过增加肿瘤中血管的数量来促进乳腺癌细胞的存活和增殖。但是，尚无足够的研究来证实CXCR4在乳腺癌中的临床意义，其在乳腺癌中的准确预后价值仍不清楚，尤其是在不同分子类型的乳腺癌中。为了解决这个问题，肿瘤基因检测网进行了一项荟萃分析，旨在评估CXCR4作为乳腺癌的预后指标的价值，并确定CXCR4与乳腺癌的几种临床病理特征之间的关系。
该系统评价和荟萃分析是根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目声明进行的。电子数据库PubMed，MEDLINE和ISIWebofScience使用以下标签进行了搜索：“CXCR4”和“乳腺癌”。在搜索中检索到的与研究相关的引文列表，包括评论文章，用于标识其他相关出版物。该研究中使用的文章已发表至2013年3月。对在搜索中发现的每项研究的标题和摘要进行了扫描，以排除任何明显无关的报告。荟萃分析中的研究是评估CXCR4表达与乳腺癌之间关系的随机对照研究或观察性研究。纳入标准如下：a）评估CXCR4表达与乳腺癌临床病理特征和预后因素等参数之间关系的文章；b）包含足够的公开数据来确定相对风险和95％置信区间的文章；c）全文，以英文发表的原始研究文章。不包括给编辑的信，评论，重复的研究和书籍中发表的文章以及以非英语发表的论文。
所有数据均由两名审阅者使用标准化的数据抽象工具独立提取。数据提取方面的分歧通过共识并返回原始文章得以解决。从每篇文章中获得以下数据：第一作者的姓氏；出版年份；研究人口的国家；参加人数;随访时间；CXCR4的染色方法；CXCR4的染色模式；定义阳性染色或染色强度的临界值的选择；T类；N类；远处转移；c-erbB-2，ER和PR状态；最重要的是5年总生存率和无病生存率。由于CXCR4组的临界值在研究之间有所不同，因此肿瘤基因检测网根据原始文章定义了CXCR4高表达值。根据美国癌症联合委员会癌症分期手册确定T类别。为避免与其他研究相比，那些提供长期随访数据的研究产生偏见，OS和DFS均标准化为在所有研究中均包括5年的随访。对于未直接提供5年OS和DFS率的文章，使用GetDataGraphDigitizer2.24评估了Kaplan–Meier曲线。
根据流行病学观察性研究的荟萃分析小组提出的指南进行统计学分析。使用ReviewManager4.2计算具有95％置信区间的相对风险。使用Q检验和I2检验测量研究异质性。固定效应模型假设各种研究结果之间的差异是偶然的。随机效应模型假设研究之间的结果可能确实存在差异。在没有异质性的情况下，固定效应模型和随机效应模型都提供相似的结果。当存在异质性时，随机效应模型被认为比固定效应模型更合适，从而导致更宽的间隔和更保守的治疗效果估计。使用Begg等级相关方法和Egger加权回归方法评估了发表偏倚的可能性。所有P值都带有两个尾部。
最初，使用上述搜索策略检索了288篇文章。在对标题和摘要进行审查之后，由于研究的目的，排除了260篇文章；一些研究未提供CXCR4表达与病理特征之间的数据，也未指定是否调查了无病生存期/总生存期。在已发表的文章中，有15项研究被排除在外，因为它们涉及CXCR4mRNA，CXCR4shRNA，CXCR4基因表达或CXCR4信号通路。最后，荟萃分析共纳入13项研究。这13项观察性回顾性研究包括约3865名参与者，每项研究的中位数为297。这些研究根据临床病理特征或预后因素评估了CXCR4的表达和乳腺癌的评估参数。其中，美国7人，加拿大1人，中国3人，日本1人，韩国1人。肿瘤基因检测网没有从欧洲获得任何研究。另外，在3项研究中通过免疫组织化学，在2项研究中通过组织微阵列和在6项研究中通过蛋白质印迹分析检测了CXCR4的表达。然而，具有CXCR4表达的乳腺癌与淋巴结状态和远处转移相关。在染色模式亚组分析中，CXCR4膜细胞质表达与远处转移的关联比与核转移更重要CXCR4表达。
CXCR4表达与乳腺癌预后之间的关系，从已发布的信息中获得了六项证明CXCR4与5年OS率相关的研究，还有六项研究包含了有关CXCR4与CXCR4与CXCR4相关性的信息。从发表的文章中获得5年DFS率。CXCR4过表达与5年OS率差相关。CXCR4阳性患者的5年OS率降低了0.77倍。此外，在5年DFS率中也观察到了类似的差异。关于CXCR4在乳腺癌中的预后和预测价值的信息有限。就肿瘤基因检测网所知，本荟萃分析是第一个系统评价趋化因子受体CXCR4与乳腺癌临床病理特征和预后因素之间关联的研究。在肿瘤基因检测网的研究中，对13个临床研究的综合分析显示，表达高水平CXCR4的患者的预后不良。结果表明，CXCR4表达与淋巴结状态，远处转移以及5年OS和DFS率显着相关。与核表达相比，CXCR4在细胞膜和细胞质中的表达可能对预后更为重要。
是什么使CXCR4解释了乳腺癌的不良预后？一方面，CXCR4最常见于来自不同类型癌症的恶性细胞中。至少23种不同的癌症表达该受体。有趣的是，报道CXCR4在正常乳腺组织中含量低或不存在，但在原发性和转移性乳腺肿瘤中均高表达。缺氧，血管内皮生长因子，转录因子核因子kB和雌激素已显示在肿瘤微环境中上调CXCR4表达，从而导致癌细胞增殖，抗凋亡和局部侵袭。在肿瘤基因检测网的研究中，肿瘤基因检测网还发现CXCR4表达与淋巴结状态和远处转移有关。先前的研究表明，CXCR4及其趋化因子配体12是乳腺癌转移的两个关键因素。响应CXCL12的CXCR4信号介导肌动蛋白聚合和假足形成，随后诱导趋化和侵袭性反应。因此，CXCR4和CXCL12在肿瘤细胞和肿瘤微环境之间形成重要的信号轴，其相互作用影响肿瘤细胞的粘附，迁移和侵袭，反映了CXCR4与乳腺癌转移的强烈关联。然而，其他研究表明，CXCR4在癌症干细胞上高表达，并且其激活维持了对他莫昔芬耐药的乳腺癌中的干细胞种群。癌症干细胞表现出干细胞样特征，并具有再生大量肿瘤细胞的能力，同时保持其自我更新的潜力。因此，CXCR4+细胞可能促进乳腺癌的治疗抗性和复发。此外，CXCR4/CXCL12轴可以介导癌症干细胞的趋化性，其与乳腺癌干细胞的转移以及癌细胞的存活和增殖有关。因此，CXCR4可能是乳腺癌预后和转移不良的标志。
当前的荟萃分析存在一些局限性。首先，纳入研究的数量相对较少。由于这3865名患者接受了不同的治疗，因此肿瘤基因检测网无法评估单个研究中存在的潜在异常值。其次，所有研究均来自北美或亚洲。据信存在明显的位点差异，并可能导致发表偏见。最后，在所包括的研究中，用于检测CXCR4表达的方法和临界值有所不同，这可能导致研究之间的异质性。肿瘤基因检测网无法进行亚组分析来探讨这种影响，因为很少有研究提供具体数据。
总之，尽管有上述限制，但本研究显示乳腺癌患者CXCR4表达与5年OS和DFS率之间存在显着相关性。CXCR4表达还与淋巴结状态和远处转移有关。因此，CXCR4对乳腺癌患者可能具有预后意义。最近的研究表明，小的拮抗剂，例如AMD3100，可以抑制乳腺癌动物模型中的原发性肿瘤和转移。因此，CXCR4拮抗剂可通过破坏微环境中的肿瘤脉管系统对原发性和转移性乳腺癌产生重要的治疗作用。此外，抑制肿瘤细胞中的CXCR4有可能诱导生长停滞或凋亡并防止侵袭和转移。因此，除了作为预后标志物外，CXCR4还可以作为抗癌治疗靶标。在白血病的小鼠模型最近的临床前研究已用于与常规化疗相结合CXCR4抑制到单独化疗治疗的更大的利益提供概念验证。肿瘤基因检测网推断，在乳腺癌的情况下，CXCR4抑制剂可以改善生存率和预后。需要进一步的研究来阐明CXCR4在预测乳腺癌转移中器官特异性中的作用；解释CXCR4在乳腺癌新辅助治疗过程中是否可能发生改变，以及这种改变是否对治疗和预后有重要意义；并评估CXCR4作为乳腺癌预后和靶标治疗的生物标志物的应用。此外，需要仔细评估抗CXCR4抑制剂在免疫细胞运输或其他生物过程中可能发生的副作用。
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