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基于下一代测序（NGS）的临床基因测试越来越多地用于辅助诊断。在基于全基因测序和基因解码技术基础上的致病基因鉴定，也逐渐走上前台。而NGS在多种临床应用场景中也都有了相应的具体的指南、标准和共识。其中，这一基因分析技术不仅涵盖了相对高效的单核苷酸变异（SNVs）和微小插入缺失（indel），NGS也已经被扩展到检测CNV（也称为del/dup事件）。

基因检测采用一系列互不相同、但又各有特点的技术体系了完成。传统的short reads NGS，又叫做短链测序方法，具有一定的局限性，某些基因信息的改变形式、变异方式如大indel、小CNVs和复杂改变，如果不应用专门的生物信息学和生物化学方法的很难被正确检测到。即使是片段重复（segdup，假基因）或低复杂性基因组区域中的简单SNVs和indel也会带来实质性的挑战，而基因解码则可以弥补部分不足。

为了进一步了解普通基因检测技术所面临的挑战性，基因解码研究人员比较了常规临床基因检测的实施、验证对不同基因变异诊断阳性率的影响。研究检查了遗传性癌症、心血管、神经和儿科疾病、生殖携带者筛查和其他临床指征的特定基因或多基因组的胚系基因测试中发现的致病性胚系变异的突变谱。这一研究结果发表于遗传学顶级期刊Genetics in Medicine。

在进行这项比较研究时，基因解码科学家先对研究方法进行了一项实验室间的试点研究，使用包含已知对NGS具有挑战性的变异类型的人工合成阳性对照来评估十种不同的NGS实验室的测序流程和生物信息分析流程。然后选择一个分析测试流程进行在高容量、大样本临床测试。在这一过程中，同时使用了更多的人工合成样本、参照样本和临床样本进一步评估这一分析方法的敏感性。然后，对日常实践中使用该工作流程报告的致病变异的属性进行检查。

基因解码发现：采用前面三种分析方法可检测出全部13个挑战性变异

使用IGV后的基因解码分析表明，被遗漏的变异可以在原始数据中找到证据，这说明没有找到致病基因的主要原因的本质主要是由于生物信息分析。通过分析合成对照和含有相同变异的患者样本，基因解码发现生物信息分析所显示出来的困难是一样的。包括artifacts, misalignments,clipped reads, stutter, and deviations from 50:50 allele fractions。

在由符合研究标准的471,591名患者组成的数据组成的研究结果中，102,085人（21.6% ）在1,217个不同基因中携带一个或多个数据库中已经记载的致病或可能致病（P/LP）变异。考虑到患者的临床指征和所进行的测试，这一阳性率是符合预期的。总共报告了127,710个P / LP变异，其中插入缺失占31.4％，CNV占9.7％，SNV占58.9％。这些变异是现行检查标准中规定需要报告的变异。因此所有这些变体都可以肯定地认为是真正的阳性。但是，研究中发现，现行分析难以确定的变异很普遍。在127,710个P / LP结果中，有17,561个（13.8％；95％CI为13.6–13.9％）从多个角度来评估都是比较困难的。

在具有挑战性的P / LP变异中，有42.3％（7,423）位于低复杂度区域（例如homopolymers，短串联重复序列）中，有35.0％（6,153）位于片段重复中（segdups）。此外，small CNV占11.4％（1,995），大片段Indel占6.5％（1,135），复杂重排占1.4％（238）。另外，根据NGS突变丰度，将0.6％的变异（740）标记为嵌合。

研究对于基因检测的指导意义
总而言之，本文的结果表明，与广泛的临床适应症相关的致病基因突变中，普遍存在具有临床意义但具有技术挑战性的变异。与大多数遗传疾病一样，这些变异是多种多样的，虽然从单个看比较罕见，但归类起来很常见。现行的基于数据库比对的生物信息分析检测的局限性可能产生相当大的临床假阴性结果。而基因解码方法所采用的资源和方法可以帮助实验室和临床医生优化基因测试，以进一步改善患者的诊断和治疗质量。

【佳学基因检测】基于NGS和基因解码的基因检测可检出超过80%的基因病

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