【佳学基因检测】基因检测结果为逢希伯-林道综合征基因突变dota2吧雷电竞 提供Belzutifandota2吧雷电竞

靶向药物基因检测导读：

综合肿瘤靶向药物基因检测的临床实验进展，佳学基因检测分享了Eric Jonasch, Frede Donskov, Othon Iliopoulos等人发表于《新英格兰医学杂志的》的靶向药物研究结果。该靶向药物英文名称为Belzutifan. 其实用人群为具VHL失活突变基因检测结果的肾细胞癌患者。原始研究结果发表于2021 Nov 25;385(22):2036-2046， 实验结果索引号为： doi: 10.1056/NEJMoa2103425。

基因检测指定了靶向药物的研发方向：

对患者进行全基因组测序基因检测所发现的肿瘤基因突变谱表明由于VHL基因失活和转录因子缺氧诱导因子2α（HIF-2α）的组成性激活所引起的von Hippel-Lindau（VHL）病患者肾癌的发病率很高。

von Hippel-Lindau (VHL) 病是一种罕见的常染色体显性遗传病，由 VHL 基因检测所证明的种系致病变异引起。每 27,300 至 39,000 名活产婴儿中约有 1 人发生 VHL 疾病。该病与良性和恶性肿瘤有关，包括透明细胞肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤以及中枢神经系统和视网膜的血管母细胞瘤。

大约 70% 的 基因检测为VHL突变的疾病患者在其一生中会发展为肾细胞癌。 临床判断为手术的风险-收益评估提供了依据，直径超过 3 厘米阈值的肾肿瘤和快速生长的肾肿瘤建议进行手术干预，例如部分肾切除术，以降低该病例发生转移性疾病的风险。在可行的情况下使用保留肾单位的方法切除肾肿瘤。早期手术干预通常不推荐用于直径小于 3 cm 的肾细胞癌肿瘤，因为这些肿瘤与转移风险低相关。患者通常在其一生中接受多次外科手术以切除肾肿瘤和其他基因检测为VHL 疾病相关肿瘤。 全身治疗可通过阻止肿瘤直径超过 3 cm 的生长，从而使与 VHL 疾病相关的肾细胞癌患者受益，从而减少手术，及肾功能不全和转移的风险。全身治疗可以为患有基因检测为 VHL 疾病相关的其他肿瘤的患者提供类似的益处。

基因解码表明，VHL 蛋白充当 E3 泛素连接酶，以氧依赖性方式导致缺氧诱导因子 (HIF) 的 α 亚基泛素化，从而导致 HIF 的蛋白水解。基因检测明确致病性 VHL突变的存在会降低 VHL 蛋白活性，从而导致在 HIF 亚基的稳定化和 HIF 介导的与氧浓度无关的转录途径的后续组成型激活。特别是，HIF 介导的转录促进血管内皮生长因子 (VEGF)、细胞周期蛋白 D1、葡萄糖转运蛋白 1 和促红细胞生成素。这些因子通常通过促进血管形成、增强葡萄糖利用和通过转录信号增加红细胞产生来抵消缺氧的影响。

HIF 转录因子的组成型激活是导致基因检测为VHL突变疾病相关肾细胞癌中发生的血管过度形成的原因。因此，已评估使用VEGF 靶向治疗来治疗VHL 疾病。临床前数据表明 HIF-2α 亚基拮抗剂在其贼近源处阻断 HIF 通路激活，抑制透明细胞肾细胞癌中的肿瘤生长。 基因检测HIF-2α 过表达在 VHL 疾病相关肾细胞癌和与异种移植模型中对 HIF-2α 抑制剂治疗的敏感性有关。 涉及晚期透明细胞肾细胞癌患者的 1 期研究的初步数据表明 HIF-2α 阻断剂对散发性透明细胞肾细胞癌患者的潜在疗效.

Belzutifan (MK-6482，以前称为 PT2977) 是第二代小分子 HIF-2α 抑制剂，具有比先进代化合物 MK-3795（以前称为 PT2385）更好的药理特性，并在涉及晚期透明细胞肾细胞癌患者的临床一期试验中显示出疗效和安全性。鉴于 VHL 失活和由此产生的 HIF-2α 激活在与 VHL 疾病相关的肿瘤发生中的作用，肿瘤用药指导基因检测的研究目的是评估belzutifan 用于 VHL 病相关肾细胞癌患者的临床效果。

基因检测指导下使用Belzutifan治疗肾细胞癌的研究方法

肿瘤正确用药基因检测设计了一个2期、开放标签、单组试验。研究了HIF-2α抑制剂belzutifan（MK-6482，以前称为PT2977）的有效性和安全性，该药物每天口服120 mg，用于基因检测明确为VHL疾病相关的肾癌患者。主要终点是客观反应（有效或部分反应），由独立的中央放疗审查委员会根据1.1版实体肿瘤反应评估标准进行测量。肿瘤靶向药物基因检测还评估了非肾癌肿瘤患者对belzutifan的反应以及belzutifan的安全性。

基因检测指导下使用Belzutifan治疗肾细胞癌的研究结果

经过21.8个月的中位随访（范围为20.2至30.1），肾癌患者有客观反应的百分比为49%（95%可信区间为36至62）。胰腺病变患者（61例患者中47例[77%]）和中枢神经系统血管母细胞瘤患者（50例患者中15例[30%]）也出现了治疗效果。在12例视网膜血管母细胞瘤患者基线时可评估的16只眼中，全部（100%）被确定为改善。贼常见的不良事件是贫血（90%的患者）和疲劳（66%）。7名患者停止治疗：4名患者自愿停止治疗，1名患者因治疗相关不良事件（1级眩晕）停止治疗，一名患者因研究者评估的疾病进展而停止治疗，还有1名患者因芬太尼的急性毒性作用而死亡。

基因检测指导下使用Belzutifan治疗肾细胞癌的研究结论

Belzutifan主要与1级和2级不良事件相关，并在肾细胞癌和非肾细胞癌肿瘤患者中具有确定的治疗效果。

基因检测指导下使用Belzutifan治疗肾细胞癌的关键词

Belzutifan,VHL,基因检测,肾细胞癌,晚期,转移性, HIF-2α,抑制剂,HIF