【佳学基因检测】dota2吧雷电竞 基因检测 TP53突变后怎么办？

多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统dota2吧雷电竞。基因解码已经明确基因突变是疾病发生的根本原因。多发性骨髓其特点是遗传特征包括易位、染色体拷贝数畸变、关键癌基因和抑癌基因突变。肿瘤抑制因子TP53的失调在包括MM在内的多种dota2吧雷电竞的发病机制中起重要作用。在新诊断的MM患者中，TP53失调发生在三个亚群中，需要采用三种不同的基因策略：17号染色体部分缺失（del17p）造成的单等位基因缺失（~8%）、单等位基因突变（~6%）和双等位基因失活（~4%）。Del17p是公认的多发性骨髓瘤的高风险基因特点，是基因检测的一个重要检查区域。，也是骨髓瘤分子诊断的一个标准。双等位基因失活和突变在多发性骨髓瘤患者中也有报道，但是根据数据库比对标准进行的基因检测是，就不是高危疾病的疾病分期标准，而基因解码根据TP53的功能，将其归为高风险基因突变。这一新型认识对于靶向失调的TP53的靶向药物寻找和匹配极为重要。佳学基因为大家提供这方面的知识，从TP53失调的患者中识别新的靶点和疾病驱动因素，以更好地满足这类患者的治疗需要。

多发性骨髓瘤（MM）是一种有效分化的B细胞恶性肿瘤。根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，它是第二大血液系统肿瘤。在过去的二十年中，随着基因解码驱动下的基因检测的广泛应用，多发性骨髓瘤的正确治疗取得了显著的进展，新的治疗方法得到了批准，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂，以及最近的抗CD38抗体，患者的无进展生存率和总生存率都显著提高。然而，临床效益并不一致，该病仍然无法治好。高风险疾病患者是目前治疗方法所缺乏患者]。修订后的ISS（R-ISS）标准用于对骨髓瘤患者进行诊断分层。这包括通过佳学基因高密度芯片来检测细胞遗传学异常（CA）的存在来确定高危MM，其标准是患者细胞内存在一个或多个4；14或14；16染色体17p（del17p）易位或缺失。尽管包含TP53基因的del17p是已知的多发性骨髓瘤的高风险基因突变特征，但细胞遗传学分析标准的制定实际上使得具有不同基因变异特点的人群被归为骨发性骨髓瘤的高风险人群。骨髓瘤基因组计划（MGP）采用基因解码分析方法，规避了传统基因检测所带来的不足。骨髓瘤基因组计划将TP53畸变高危患者分为两组，一个是双打击骨髓瘤（DHMM），其中包括TP53双等位基因失活（一个缺失和一个突变）的患者。第二组是在高癌细胞分数（CCF)中存在del17p突变。

在基因解码过程中，TP53最初是猴病毒40大T抗原在病毒转化细胞中的结合对象。TP53最初被归为为癌基因，但后来进一步的工作确定了它作为肿瘤抑制因子的作用。在人类癌症中已经报道了多种TP53失活突变，TP53的胚系突变是Li-Fraumeni综合征（一种遗传性癌症易感障碍）的标志。

大约50%的人类癌症有TP53改变。在从32个不同的研究，由超过10000个癌症患者病例组成的癌症基因组图谱（TCGA）数据库中，TP53突变率为15.20%，缺失率为15.90%，双等位基因失活情况为22.02%。在这个数据库中，卵巢浆液性囊腺癌、子宫癌和肺癌的TP53异常发生率最高（约占90%），而副神经节瘤的发生率最低，仅为0.50%。其他研究小组也报道了在实体瘤中存在高比例的TP53异常，特别是卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和小细胞肺癌。然而，Li和同事分析了7893例患者的数据，发现TP53突变仅与TCGA数据集中的9种癌症类型（包括肺腺癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、急性髓细胞白血病（AML）和透明细胞肾癌）的预后相关。大约80%的TP53突变是错义突变，定位于DNA结合域。其中8个突变（R175、V157F、Y220C、G245、R248、R249、R273和R282）约占TP53总突变的28%，R5、R248和R273在多种肿瘤类型中均有报道，表明这些突变等位基因在癌症中有选择。

除了单等位基因错义突变外，在多个实体瘤研究中还报道了TP53第二等位基因杂合性缺失（LOH），并且该等位基因的突变显著高于非del17P病例。对TCGA数据集中32种肿瘤类型的TP53基因和通路改变的分析表明，约91%的癌症表现出TP53基因的双等位基因失活。第二个等位基因丢失是由于突变、染色体缺失或拷贝中性缺失。细胞系和患者样本的基因表达谱表明，即使TP53的单等位基因缺失也会导致表达水平显著降低。

与实体瘤相比，TP53失调在血液系统恶性肿瘤中的发生率较低，例如在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和AML中，约10-50%的病例发生改变TP53突变。在DLBCL中，双等位基因失活是最常见的TP53基因突变（13%），而缺失和突变各占20%。在急性髓系白血病中，TP53的改变不太常见，双等位基因失活和突变在分别占4%，缺失仅占3%。TCGA中只有一个由211例患者组成的数据集，包含SNV数据，缺乏拷贝数变异（CNV）数据，因此提供了MM中TP53单等位基因与双等位基因失活的不完整信息。佳学基因对MGP的分析表明，缺失最常见TP53基因异常，其次是突变（~6%）和双等位基因失活（~4%）（图1）。有些TP53的错义突变是功能获得（GOF）突变，并赋予P53致癌效应。有些TP53中的错义突变是功能丧失（LOF），并通过影响寡聚作用的显性负性机制发挥作用。最近的一份报告利用基因组编辑、饱和突变筛选和小鼠模型对人类髓系恶性肿瘤中的TP53热点错义突变进行了详细分析。这项分析表明，在急性髓细胞白血病中，TP53突变并不赋予新的获得性功能，而是在本质上为显性阴性，并影响该蛋白的肿瘤抑制功能。

针对TP53突变的靶向药物

如何寻代针对TP53突变的靶向药物呢？探索新靶点的一种方法是找到具有P53失调癌细胞的脆弱性。与野生型P53癌细胞相比，可以选择性地杀死P53失调癌细胞或抑制P53缺陷细胞的生长。P53缺陷癌细胞中G1/S细胞周期检查点的缺失使得它们有效依赖G2/M检查点来维持基因组完整性。这种依赖性暴露了P53缺陷癌细胞的独特脆弱性，导致P53与多种基因/途径之间的合成致死关系。P53缺陷癌细胞表现出与电离辐射和基因毒性药物（如顺铂、喜树碱、阿霉素）的合成致死相互作用。例如，当用ATR、Chk1、PLK1和Wee1激酶抑制剂治疗时，P53缺陷细胞对基因毒性应激更为敏感，而具有功能正常的P53细胞则相反。P53缺陷细胞，在采用DNA损伤剂治疗后，依赖p38MAPK/MK2通路存活。P53缺陷细胞去除MK2后，抑制顺铂治疗后Cdc25A介导的S期阻滞和阿霉素治疗后Cdc25B介导的G2/M期阻滞，导致体内有丝分裂灾难和肿瘤消退。此外，存在P53基因缺失时，ATM的抑制结合拓扑异构酶抑制剂，也呈现出合成杀伤力。据报道，在宫颈癌细胞系中，SGK2、PAK3、CHK1、Wee1和Myt1对P53的存在合成杀伤作用。

从TP53的合成致死效应来看TP53双等位基因失活效应的靶向药物治疗

通过基因解码研究，科学家们采用了一种计算方法来预测具有P53合成杀伤力的基因。利用公开的细胞系和基因表达数据集，基因解码鉴定了18种与P53具有潜在合成致死相互作用的激酶，包括PLK1、NEK2、BUB1和AURKA[96]。另一项研究通过分析33种不同人类癌症类型的公开数据，确定了一组类似的潜在P53合成致死基因，以确定在P53缺陷细胞/肿瘤中过度表达的120个基因，包括19个在不同肿瘤类型中常见的基因。这些假定的P53合成致死基因中有相当一部分是潜在的可以作为药物作用靶点的有丝分裂激酶（AURKA、BUB1、BUB1B、CDK1、MELK、NEK2、PLK1和TTK）。两项研究中8种激酶中有6种是共同的，曾在着一致性。

染色体17p上通常缺失的区域包括几个与TP53相邻的重要基因。例如，人类RNA聚合酶II复合物（POLR2A）中最大的亚单位之一位于TP53基因座附近。基因解码发现，在多种人类癌症中，半合子TP53缺失的同时缺失POLR2A在多种肿瘤发现。与转录后和翻译后调控的TP53不同，POLR2A的表达与基因拷贝数直接相关。因此，半合子del17p基因组缺失细胞中POLR2A基因的抑制导致合成致死率和细胞死亡增加。E3连接酶环盒1（RBX1）也被认为是另一个P53合成的致命伙伴，通过K63连接泛素化调节POLR2A介导的mRNA合成。在P53缺失的去势抵抗前列腺癌细胞系中抑制RBX1导致细胞生长的协同抑制。

靶向TP53突变的药物开发

大多数与TP53相关的药物开发工作都致力于设计治疗方法，以利用与TP53失调相关的癌症特异性脆弱性，如del17p、TP53突变、TP53启动子甲基化和MDM2过度表达[70116]。P53与POL2RA的合成致死性相互作用的治疗效用目前正在临床前模型中进行研究。抑制POL2RA的鹅膏毒毒素作为抗体药物结合物（ADC）正在试验中。在多发性骨髓瘤中，抗B细胞成熟抗原（anti-BCMA）amanitin adc在临床前模型中显示出有效性和耐受性。需要额外的测试来确定这些药物的临床疗效和耐受性。

另一个有希望的方法是部署能够恢复P53野生型功能的化合物。设计小分子和肽来稳定P53突变蛋白是佳学基因等基于基因解码的基因工程机构的一个选择。据报道，金属伴侣通过锌掺入恢复突变型P53的功能。同样，抑制P53易聚集突变体中淀粉样结构的形成已被证明是TP53功能缺陷肿瘤的一种治疗策略。例如，据报道，APR-246可重新激活突变型P53，目前这一药物正处于临床开发阶段。

针对P53突变的靶向药物选择策略

MDM2和E3泛素连接酶通过多种方式调节P53的激活，包括与P53的转录激活结构域相互作用和抑制P53活性。MDM2还促进P53离开细胞，并可通过泛素介导蛋白酶体降解P53从而负向调节P53活性。在正常细胞中，MDM2通过诱导泛素介导的P53持续降解，有助于维持低水平的P53。然而，在细胞应激（如DNA损伤、缺氧、癌基因激活）的作用下，MDM2与P53的相互作用被破坏，导致P53的稳定。有趣的是，P53介导的转录也调控MDM2。因此，MDM2和P53通过一个自调节负反馈回路紧密相连。MDM2在一些浆细胞白血病患者和多个多发性骨髓瘤细胞系中过度表达，从而抑制P53活性。抑制MDM2-P53相互作用为稳定P53提供了一种新的策略，并导致Nutlin的开发。佳学基因研究发现Nutlin是P53-MDM2相互作用的第一抑制剂，它在多发性骨髓瘤中显示出与已知抗多发性骨髓瘤药物（如硼替佐米、美法兰和依托泊苷）具有协同作用的作用。然而，Nutlin仅对野生型P53细胞有效，在del17p和突变P53背景下无效。白血病和脂肪肉瘤MDM2拮抗剂的第一阶段试验显示出剂量限制毒性，包括中性粒细胞减少和血小板减少。

对MDM2拮抗作用的关注也导致了细胞周期疗法的形成。这些药物通过稳定野生型细胞中的P53而诱导短暂的细胞周期阻滞，而P53突变细胞继续分裂并表现出对化疗药物的敏感性增强。目前正在进行细胞周期药物的临床开发以及细胞周期治疗药物组合的临床前研究。

另一种潜在的针对野生型TP53肿瘤的抗肿瘤药物的靶向策略是针对细胞的衰老机制，这是已知的肿瘤发生障碍。小鼠肿瘤模型显示P53依赖性衰老抑制肿瘤的证据，MDM2拮抗剂诱导P53诱导的衰老具有抗癌作用。

不幸的是，通过基因治疗重新引入野生型P53的尝试仍然失败。腺病毒介导的野生型P53在卵巢癌患者中的二期/三期随机试验中失败。同时，野生型P53的表达并不足以抑制所有转化细胞的生长。

P53特异性抗原肽可在高表达突变TP53的肿瘤细胞主要组织相容性复合物上呈现出来，并能引起抗肿瘤免疫反应。对突变型P53的免疫已证明对荷瘤小鼠有效。目前，临床上正在开发利用突变型P53靶向免疫治疗的肽疫苗和树突状细胞疫苗。迄今为止，已经使用P53免疫原进行了许多Ⅰ/Ⅱ期免疫试验，但不幸的是，没有一个显示出可接受的临床疗效。

为了更好地理解本文的内容：佳学基因肿瘤基因检测靶向药物选择团队，推荐您阅读以下文献：

Prognosis, Biology, and Targeting of TP53 Dysregulation in Multiple Myeloma， Cells. 2020 Feb; 9(2): 287. doi: 10.3390/cells9020287

(责任编辑：佳学基因)

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