【佳学基因检测】dota2吧雷电竞 帕唑帕尼对软组织肉瘤的正确治疗作用

靶向药物帕唑帕尼基因检测导读：

盐酸帕唑帕尼，也称为 Votrient，是一种主要用于治疗某些类型dota2吧雷电竞 的药物，包括肾细胞癌和软组织肉瘤。 作为一种血管生成抑制剂，它靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)，从而限制对dota2吧雷电竞 的营养供应，减缓其生长或可能导致其缩小。 Votrient 的作用是阻断一种叫做酪氨酸激酶的蛋白质的作用，破坏促进细胞增殖和存活的信号通路。 这种靶向治疗已证明可有效提高患者的无进展生存率，被认为是dota2吧雷电竞 学的重要治疗选择。 然而，与其他dota2吧雷电竞 疗法一样，Votrient 的使用也与潜在的副作用有关，医生必须小心处理这些副作用以确保患者的健康。
 

帕唑帕尼目前是一种被批准用于治疗软组织肉瘤（STS）多种组织亚型的酪氨酸激酶抑制剂。帕唑帕尼贼初被开发为血管内皮生长因子受体的小分子抑制剂，临床前工作表明，帕唑帕尼通过抑制血管生成和肿瘤生成信号通路，产生抗癌效果。在早期研究中建立了贼佳的剂量和安全性评估，并批准用于治疗晚期肾细胞癌之后，帕唑帕尼被应用于软组织肉瘤（STS）的研究。一个具有里程碑意义的III期随机研究显示，与安慰剂相比，帕唑帕尼在预先处理的各种亚型的STS患者中改善了无进展生存率。帕唑帕尼在特定STS亚型的有效性已经在现实世界基础的病例系列中进一步描述，在混合型和亚型特异性的软组织肉瘤（STS）队列中都有体现。佳学基因的工作重点之是是选择临床验证的预测生物标志物可用于选择接受帕唑帕尼治疗的晚期STS患者。

软组织肉瘤靶向药物基因检测的应用情况介绍：

帕唑帕尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其抗肿瘤效果主要是通过选择性抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)介导的血管生成以及直接阻断促生长的受体酪氨酸激酶(RTKs)，包括血小板源生长因子受体(PDGFRs)、成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)和KIT。在获得用于治疗转移性肾细胞癌(mRCC)的市场授权后，帕唑帕尼成为了进步（并且目前仅有的）用于治疗多种亚型高级软组织肉瘤(STS)的TKI。这项批准是基于一项双盲、安慰剂对照的III期随机试验的结果，该试验显示接受帕唑帕尼治疗的预先处理的高级STS患者的无进展生存期(PFS)显著延长。然而，尽管有抗肿瘤效果的证据，但在接受帕唑帕尼和接受安慰剂治疗的患者之间并未观察到总生存期(OS)的显著差异。PFS增加无法转化为OS益处这一情况不利地影响了对帕唑帕尼的成本评估，导致在全球某些健康经济体中对此类指示的资金有限。目前对帕唑帕尼反应和抗药性的临床机制理解不足，并且对能够前瞻性选择贼有可能从帕唑帕尼中受益的STS患者群体的预测生物标志物存在未满足的需求，从而提高药物的临床效率。在《靶向药物帕唑帕尼对软组织肉瘤的正确治疗作用》中，软组织肉瘤基因解码基因检测总结了帕唑帕尼的临床前和早期临床开发，探讨了在STS中的疗效，并概述了通过努力寻找帕唑帕尼反应生物标志物所得到的报告数据。
 

帕唑帕尼靶向药物基因检测的临床前开发

帕唑帕尼是通过化合物的化学筛查发现的，它能抑制VEGFR2，这是肿瘤血管生成的关键调节器。在使用直接激酶活性测定法确定初始引物复合物作为VEGFR2的抑制剂后，进行化学优化以提高抑制效力并改善小鼠模型中的药代动力学(PK)特性。优化的分子还显示出对VEGFR1和VEGFR3，以及其他密切相关的RTKs，包括PDGFRB，KIT，FGFR1和巨噬细胞集落刺激因子1受体(CSF1R)的抑制效力。。对药物生物活性的药效动力学(PD)研究在一系列的体内和体外实验中进行。用帕唑帕尼处理培养的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)导致了VEGF介导的VEGFR2磷酸化的强力抑制，以及相关的HUVEC增殖的抑制。帕唑帕尼也显示出在人肺癌细胞和包皮成纤维细胞中抑制KIT和PDGFRB的配体介导的磷酸化，尽管该药对未明确的肿瘤细胞板块的增殖没有影响。在小鼠眼睛血管生成模型和皮下植入配体含有的Matrigel塞中显示出抑制血管生成。口服帕唑帕尼给予免疫缺陷的小鼠，与剂量依赖性抑制已建立的人结肠，黑色素瘤，前列腺，乳腺，肾脏和乳腺癌细胞系异种移植物的生长有关。稳态血浆浓度显示为在体内抑制VEGFR2磷酸化，血管生成和异种移植物生长提供贼佳效果，VEGFR2激酶活性的抑制与异种移植物中的抗肿瘤效果有强烈的相关性。

更多的临床前证据表明，帕唑帕尼的抗肿瘤效果可能不仅通过抑制血管生成来介导，而且可能也通过直接作用于肿瘤细胞来介导。一项研究调查了帕唑帕尼在人类多发性骨髓瘤模型中的效果，发现，除了抑制内皮细胞增殖和体内肿瘤血管生成外，该药还对肿瘤细胞和异种移植物有直接的抗增殖和促凋亡效果。这种对骨髓瘤细胞的效果与下调多种参与细胞因子和趋化因子信号传导，细胞周期，胰岛素受体途径等途径的癌相关基因，以及上调促凋亡基因有关。在一系列研究中，帕唑帕尼已经被显示为全RAF抑制剂，并通过在癌细胞中抑制MAPK途径信号传导来发挥抗癌效果，无需展示抗血管生成效果。在体内和一种脑部亲和性的Her2阳性，BRAF突变的乳腺癌细胞系的异种移植模型中，帕唑帕尼阻止了大脑转移的生长，这与减少的MAPK途径激活有关，但血管生成的标记无变化。后续在同一乳腺癌异种移植模型中的研究显示，帕唑帕尼抑制大脑转移生长伴随着PDGFRB表达的，与转移相关的星形胶质细胞数量的减少，这暗示了帕唑帕尼介导的治疗调节肿瘤微环境(TME)可能的作用。在后续的研究中，使用了一组乳腺癌和黑色素瘤细胞系，它们具有不同的BRAF突变状态，然后在原位异种移植模型中接受帕唑帕尼治疗。在这里，无论是野生型还是exon-11突变的BRAF的异种移植物都表现出对帕唑帕尼的明显敏感性，以及肿瘤细胞中MAPK途径激活的对应减少和血管生成的减少。

总的来说，这些临床前的数据表明，帕唑帕尼是一种强大的抑制剂，能够抑制参与血管生成和肿瘤发生途径的几个关键激酶。它的抗肿瘤效果既通过抗血管生成作用，也通过直接对抗癌细胞的活动来介导。
 

PALETTE III 期随机对照试验 (RCT)

基于 EORTC II 期研究的结果，STBSG 与葛兰素史克（帕唑帕尼的制造商）合作，开展了帕唑帕尼在软组织肉瘤 (PALLETTE) 研究中的探索，这是一项双盲、安慰剂对照的 III 期 RCT6 . 在这项国际性多中心试验中，患有进展性晚期 STS 的成年患者以 2:1 的比例随机分配接受帕唑帕尼 800mg 每天一次或安慰剂治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者退出。 接受安慰剂治疗进展的患者不允许在试验中交叉使用帕唑帕尼。 资格标准规定，患者必须接受过 1 到 4 线的先前全身治疗，包括蒽环类药物，以治疗晚期疾病。 大多数常见的 STS 组织学亚型都符合入组条件——值得注意的是，根据早期有限活性的 II 期证据，LPS 未包括在该 III 期试验中。 PFS 是主要终点，样本量旨在提供 95% 的功效来检测 6 个月时无进展率的 15% 差异，对应的风险比为 0.63。 该样本量还将提供 90% 的功效来检测 OS 的 HR 0.67，这与毒性和生活质量措施一起包含在次要终点中。

2008 年 10 月至 2010 年 2 月期间，369 名患者被随机分组，其中 246 名分配给帕唑帕尼，123 名分配给安慰剂。 在意向治疗队列的分析中，在中位随访 25 个月后，帕唑帕尼的中位 PFS 有临床显着的 3 个月改善（4.6 与 1.6 个月；HR 0.31；95% CI 0.24 –0.40；p < 0.0001)。 OS 无显着差异（中位 OS 12.5 与 10.7 个月；HR 0.86；95% CI 0.67–1.11，p⟩=⟩0.2514）。 帕唑帕尼组和安慰剂组分别有 49% 和 63% 的患者接受了试验后全身治疗。 帕唑帕尼组和安慰剂组的贼佳客观反应分别为 6% 和 0% 的部分反应、67% 和 38% 的疾病稳定以及 24% 和 62% 的患者的疾病进展/死亡 . 安全性和毒性数据与早期的帕唑帕尼研究大致一致，疲劳、高血压、腹泻和厌食是不常发生的 3-4 级毒性。 在帕唑帕尼组中观察到左心室射血分数降低、血栓栓塞事件和气胸略微过度。 帕唑帕尼组 8 名治疗期间死亡患者中有 1 名死于多器官衰竭，可能与研究药物有关。 随后，一项与健康相关的探索性生活质量分析报告称，接受帕唑帕尼和安慰剂治疗的患者的总体健康状况评分没有显着差异，而与腹泻、厌食、恶心、疲劳和 角色功能有利于安慰剂。

随后对来自 PALETTE 研究的日本亚组进行的事后分析 (n = 47) 表明总体研究人群的 PFS 和 OS 获益水平相似。 在日本亚组和总体研究人群中，帕唑帕尼相关毒性的类型或严重程度没有总体差异，尽管日本患者的剂量减少率更高，平均日剂量更低。 在日本队列中观察到较低的帕唑帕尼暴露但等效的疗效可能表明不同种族群体之间的对比 PK 曲线。 然而，鉴于这些试验中帕唑帕尼剂量的减少由研究者自行决定，更频繁的剂量减少可能反映了实践中的区域差异。 在使用帕唑帕尼或舒尼替尼进行 RCT 治疗的 mRCC 患者中进行 TKI 安全性的类似比较报告了类似的药物暴露水平，但亚洲亚组与非亚洲亚组的不良事件模式和严重程度不同。 同时，一项在日本人群中进行的帕唑帕尼 I 期研究报告了与初始 I23 期相似的 PK 曲线。 尽管这些数据并未提供帕唑帕尼 PK 和 PD 特征的种族和地理差异的一致图片，但不同种族之间许多癌症和非癌症药物代谢的公认差异表明种族背景可能导致个体间差异 帕唑帕尼暴露和毒性 。

PALETTE 试验数据的进一步事后亚组分析，结合之前的 II 期数据，重点关注接受帕唑帕尼治疗的子宫肉瘤患者（n = 44，88.6% LMS，84.1% 高级）26。 与 PALETTE 研究中接受安慰剂的子宫肉瘤患者相比，随机分配至帕唑帕尼的患者具有显着更长的中位 PFS（3.0 对 0.8 m，p < 0.001）和中位 OS（17.5 对 7.9 m，p = 0.038）。

PALETTE研究的结果被认为反映出帕唑帕尼在符合条件的人群中具有临床意义的活性和效益，这导致该药品在2012年在美国和欧洲获得了用于治疗非脂肪肉瘤亚型的晚期STS的许可。亚组分析表明，帕唑帕尼的疗效和安全性在日本和非日本人群中是类似的，其在子宫肉瘤中的疗效与非子宫肉瘤中的疗效大致相当。
 

帕唑帕尼靶向药物基因检测如何提高治疗效果？

在一项随机 III 期研究中，与安慰剂相比，帕唑帕尼在 STS 中的作用得到改善，PFS 得到改善，而生活质量没有相关恶化，以及“真实世界”环境中的批准后经验报告。 然而，帕唑帕尼治疗对个体患者的益处是高度可变的，并且在罕见的客观肿瘤反应的情况下，通常难以确认。 此外，尽管 RCT 证据表明在治疗选择有限且预后不良的患者组中具有抗肿瘤作用，但帕唑帕尼治疗组和安慰剂治疗组的 OS 没有显着差异。 尚未确定为什么显着的 PFS 增益没有转化为 OS 益处； 提出的解释包括缺乏统计功效、后续试验后治疗的混杂效应或潜在的“反弹”效应，其中帕唑帕尼的初始治疗可能会选择或诱导更具侵袭性的后续表型，或者，在之后遇到加速进展 停止治疗。 在未选择的 STS 人群中缺乏已证实的 OS 益处对帕唑帕尼的成本效益评估产生了不利影响，导致在几个卫生经济体中获得该药物的机会有限。 前瞻性识别贼有可能受益于帕唑帕尼的晚期 STS 患者的能力将有助于临床决策制定，提高药物的临床和成本效益，并改善患者体验和生存结果。 还没有任何常规记录的临床病理学参数或实验分析显示能够始终如一地区分患者从帕唑帕尼中获益的可能性更高或更低。

由于帕唑帕尼对许多肿瘤血管生成分子介质的抑制活性，以及使用基于多重抗体的测定法评估血液中蛋白质水平相对容易，生物标志物研究迄今为止主要集中在研究循环血管生成因子 (CAF) . 在 mRCC 中尤其如此，这种疾病的血管生成途径失调已知会显着促进肿瘤的发展，帕唑帕尼和其他靶向血管生成介质的 TKI 已成为既定的护理标准。 这些研究已经确定了不同的 CAF 或细胞因子库，其基线水平或对治疗的反应变化与 TKI 治疗后的不同结果相关。 然而，许多此类研究的回顾性性质以及前瞻性研究中生物标志物与治疗效果之间缺乏相互作用限制了此类研究为寻找帕唑帕尼的预测性而非预后性生物标志物提供信息的程度。 在对帕唑帕尼的非对照 II 期或随机 III 期研究中治疗的 mRCC 患者的前瞻性收集的治疗前血样进行分析时，发现了这种情况的一个例外。 在初步筛选 17 名 CAFS 与 II 期队列结果的关联后，随后将 7 名候选者用于 III 期队列的验证。 其中，白细胞介素 8 (IL-8) 和骨桥蛋白被验证为 PFS 的阴性预后生物标志物，但不是预测性生物标志物。 然而，白细胞介素 6 (IL-6) 水平对帕唑帕尼后结果的影响与帕唑帕尼暴露显着相互作用，表明虽然基线 IL-6 升高的患者比 IL-6 低的患者预后更差， 前者是帕唑帕尼治疗带来贼大益处的组。 尽管有关于帕唑帕尼在 mRCC 中基线循环 IL-6 水平的高水平证据，但该生物标志物迄今尚未影响常规实践，原因包括 IL-6 检测的分析可重复性有限以及缺乏独立前瞻性研究的验证 队列。 其他研究调查了基于肿瘤的帕唑帕尼生物标志物，包括回顾性评估基于基因表达的 mRCC 分子亚群、缺氧诱导因子 (HIF) 水平或组织系列中的 von Hippel-Lindau 肿瘤抑制基因 (VHL) 突变状态。 这些研究表明了所研究标志物的预后关联，但由于其回顾性设计和缺乏验证，其预测效用仍未得到证实。

几项研究报告了基线生物标志物与帕唑帕尼在晚期 STS 患者中的疗效具有推定的预测关联。 斯莱弗等人。 检查了来自 EORTC II 期试验的 85 名患者的血清细胞因子和血管生成因子水平，并证明促血管生成肝细胞生长因子 (HGF) 和碱性神经生长因子 (bNGF) 的基线血浆水平升高与 PFS 较差相关 接受帕唑帕尼治疗的患者。 这些发现与帕唑帕尼作为抗血管生成剂的作用以及各种 CAF 与帕唑帕尼后存活率低下的关联相一致，但该研究的影响受到报告错误发现率高以及缺乏独立队列验证的限制。

患者循环中的中性粒细胞与淋巴细胞 (NLR) 的比率可以作为癌症患者全身炎症状态的易于测量的标志物。 高 NLR 已被证明是多种实体瘤类型的阴性预后标志物。 在 EORTC II 期和 III 期研究中，在治疗前基线和治疗 50 天后收集的血样用于评估 333 名接受帕唑帕尼治疗的患者的 NLR 和帕唑帕尼结果之间的关联63。 尽管无论使用帕唑帕尼或安慰剂治疗如何，基线时 NLR 升高都是不良预后标志物，但未观察到基线和第 50 天之间 NLR 的变化模式（稳定，增加或减少 >40%）与 PFS 或 OS 有任何关联 . 相比之下，在日本几个中心对 25 名接受帕唑帕尼治疗的患者进行的一项小型研究中，NLR 从基线到治疗第 4 周的下降显示与 PFS 改善高度显着相关，而基线 NLR 与预后无关。 该研究使用更高的截止值来定义高和低 NLR 患者（基于队列中值 NLR 值）并且没有提供关于什么构成治疗期间 NLR 显着变化的定义，这可能导致与 EORTC 的差异 队列分析。 无论如何，除了持续观察到的 NLR 在 STS 和其他癌症中的预后关联之外，它作为帕唑帕尼的潜在预测生物标志物的作用似乎没有什么希望。

在佳学基因所从事的一项研究中，使用了下一代测序（NGS）技术对19例接受抗血管生成剂（18例接受帕唑帕尼，1例接受舒尼替尼）治疗的晚期STS患者的治疗前肿瘤样本中的405个与癌症相关的基因进行了测序。 TP53和RB1是唯二发现在>20%的患者（分别在10例和6例患者中）中发生变异的两个基因，所有检测到的TP53突变预计会导致功能丧失（DNA结合和/或四聚体化领域的错义突变或者纯合性缺失）。尽管RB1的突变状态与帕唑帕尼治疗后的预后没有关联，但TP53突变肿瘤的患者的PFS显著长于TP53野生型肿瘤的患者。