【佳学基因检测】2021男性不育症的诊断和治疗指南（AUA/ASRM）

本文源自：,最初执笔翻译有陈向锋、陈慧兴、蓝儒竹、平萍、周铁、郑裕生。指南翻译主审：陈向锋、潘峰。指南责任编辑：李石华（Philip S. Li, 美国），洪锴、田龙、周任远。为便于阅读和传阅。在此重新做了排版和部分文字修改。

遗传病、罕见病基因检测导读：

为了规范和交流男性不育症的诊断和治疗法，美国泌尿外科学会（AUA）/美国生殖医学会发布了2021年《男性不育诊断和治疗：美国泌尿外科学会（AUA）/美国生殖医学会（ASRM）指南》。这一指南分为两个部分，第一部分概述不育夫妇中男性一方的合理评估。规范和指南指出如何通过获取相关病史、体格检查（附录1）以及诊断实验，来做出诊疗建议。

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2021年男育症的诊断和治疗指南的编制是以急救医学研究所循证实践中心小组医疗实践的方法进行推荐的方法来做出的。该中心对2000年1月至2019年5月的PubMed®，Embase®和Medline文献进行了检索。当有足够的证据存在，证据主体将按照强度等级进行分类为：A级（高），B级（中）或C级（低），其中A级为强烈推荐、B级为中等推荐或附条件的推荐意见。在没有充足证据的情况下，将另外提供 “临床原则”和“专家意见”（表1）。该指南于2021年1月发表于《Fertility and Sterility》和《Journal of Urology》。

男性不育症诊断与治疗指南中的建议强度制定标准

该指南提供了针对男性不育诊疗相关的最新循证医学建议，并描述了男性不育与其他重要健康问题的关联性。男性不育症的出现增加了后续出现健康问题的风险。此外，某些特定的身体状况也可导致男性不育。针对男性不育评估和诊疗建议总结，并通过流程图的形式表现出来。
男性不育问题对患者的健康状况至关重要，应充分考虑男性不育问题对社会带来的影响。由于现有治疗和未来治疗方案在不断扩增，指南也将持续更新。

关键词： 男性不育，评估，化疗，手术，健康

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图1. 男性不育评估诊疗流程图

制定男性不育症诊断与治疗规范与指南的背景

对男性评估的总体目标是查明可能影响患者或患者子代健康的相关因素，对不育症男性进行评估具体是要明确以下因素：

1.潜在可被纠正的状况；

2.无法纠正的状况，但仍然可以使用男方精子行辅助生殖技术（ART）；

3.无法纠正的状况，不能采用男方精子进行辅助生殖，只能采用供精或者领养的方式；

4.存在严重威胁生命或健康的状况，进而成为不育或相关合并症的基础；

5.当需要使用辅助生殖的状况下，可能存在的影响男性患者自身或其子代健康的基因异常、生活方式及年龄因素。

****本指南中，术语“男性”是指生物学或遗传学上的男性。

男性不育症的评估

1.对于不育症新颖评估，男女双方都应该同时接受评估。（专家意见）

2.男性生育能力的初步评估应该包括其生育史；（临床原则）以及一次或多次的精液分析（SAs）。（强烈推荐；证据等级：B级）

3.有一项或多项精液参数异常或怀疑为男性不育症的患者，应由男性生殖专家进行全面的病史采集、体格检查以及其他辅助检查。（专家意见）

4. 在ART周期失败或反复性流产（RPL）（两次或两次以上流产）的配偶中，应考虑对男性进行评估。（专家意见）

不育症可能是由男性因素、女性因素或男女双方因素共同影响造成；因此需要始终对夫妻双方进行同时评估。不应在评估男性不育时忽略女方因素。
整体而言，母亲年龄是对生育结果最强有力的预测因素。
在不育夫妇中，男性需要有一个初步的精液分析和生育史的评估。生育史的评估提供了患者性功能、生活方式以及病史的重要信息，其中病史包括是否使用了降低生育能力或导致绝育的药物。
而精液分析是对男性及其生殖健康进行初步临床评估的重要组成之一，仅仅精液参数值高于或低于下限本身并不能单独作为预测男性生育能力或患有不育症的指标（1）。
临床医生在解读精液分析结果时，需要注意精液参数是高度可变的生物学指标，不同时期的射精可能会有很大差异性。因此，特别是在第一次精液分析检查参数异常时，很有必要进行两次精液分析检查（理想情况下间隔至少一个月）。
对男性生育能力的评估和治疗，可以改善患者的精液参数和生育的结局，使一部分夫妇自然怀孕，从而降低治疗费用。
对男性生育能力进行评估，除了可以指导治疗之外，1%-6%被诊断为男性不育症的患者有着严重且未被发现的潜在疾病，其中包括恶性dota2吧雷电竞（即便此类患者的精液参数正常）（2,3）。
正如所有女性不育症患者应该经由妇科专家进行评估和治疗一样，男性不育症患者也都需要由男性生殖专家进行评估和治疗（4）。

生活方式因素及不育与整体健康之间的关系

5. 临床医生应告知不育症或精液参数异常的男性：必须进行导致精子异常的相关疾病的筛查。（中等推荐；证据等级：B级）

6. 应向有具体、可确认病因的男性不育症患者告知导致不育的相关疾病。（中等推荐；证据等级：B级）

7、临床医生应告知高龄（年龄≥40岁）夫妇，子代出现不良健康结果的风险增加。（专家意见）

8、临床医生应与患者讨论与男性不育相关的危险因素（包括生活方式、药物使用、环境暴露），并告知目前大多数危险因素相关的数据是有限的。（附条件推荐；证据等级：C级）

男性不育症的诊断/检查/评价

9、精液检查结果应用于指导患者治疗。一般来说，当多次精液检查结果均为异常，提示这些结果异常的确存在，有显著的临床参考价值。（专家意见)

10、对性欲减退、勃起功能障碍、少精子症或无精子症、睾丸萎缩或体格检查提示存在激素水平异常的不育男性，临床医生应进行激素水平检测评估，包括卵泡刺激素（FSH）和睾酮。（专家意见）

11、无精子症患者应进行临床评估，根据精液量、体检和FSH水平初步鉴别生殖道梗阻和生精障碍。（专家意见）

12、对于原发性不育、无精子症或重度少精子症（<500万精子/mL）、FSH水平升高或睾丸萎缩或推测精子生成受损为无精子症病因的男性，建议进行染色体核型和Y染色体微缺失分析。（专家意见）

13、临床医生应建议患有输精管发育不全或特发性梗阻性无精子症的男性进行囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变携带者检测（包括5T等位基因的评估）。（专家意见）

14、对于有CFTR基因突变的男性，建议对女性伴侣进行基因评估。（专家意见）

15、精子DNA碎片分析不建议用于不育夫妇的初始评估。（中等推荐；证据级别：C级）

16、精液中圆形细胞增多（>100万/mL）的男性，需要进一步鉴别圆形细胞是白细胞（脓精症）抑或生殖细胞。（专家意见）

17、脓精症患者应评估是否存在感染。（临床原则）

18、抗精子抗体（ASA）检测不应用于男性不育的初始评估。（专家意见）

19、对于反复性流产夫妇，男性应该检查染色体核型（专家意见）和精子DNA碎片率。（中等推荐；证据级别：C级）

20、诊断性睾丸活检不常规应用于鉴别梗阻性无精子症（OA）和非梗阻性无精子症（NOA）。（专家意见）

所有希望生育的夫妇都应做精液检查和咨询男性生育史。

任何一个或多个精液参数的异常都有可能会影响男性生育力，降低女性伴侣自然受孕的能力，但无精子症、某些类型的畸形精子症（如有效球形精子症）、死精子症或有效弱精子症则肯定会影响男性生育力。除上述异常（明显导致不育）外，个体精子参数（如浓度、形态、活力）均不能很好地预测生育力或诊断男性不育。男性不育的相对危险度随着精液参数异常数量的增加而增加。
临床医生看到精液检查结果如存在多个参数异常，应该提醒患者不育风险增加。

在男性不育的评估中，不建议将血清FSH和睾酮水平（内分泌评估）作为不育男性的一线检查，但如果存在少精子症（<1000万精子/mL），则有必要进行内分泌评估。

对于血清睾酮水平低（<300 ng/dL）的男性，应进一步检查黄体生成素（LH）；
对于性腺功能减退或性欲下降的男性，应进一步检查泌乳素（PRL）。

无精子症定义为精液中无精子，包括离心后检查未发现精子。

病史、体检和激素水平检查有助于区分OA和NOA（表3）
患有无精子症，同时睾丸体积小、FSH水平升高和精液量正常的男性通常为NOA（由于精子生成受损导致的无精子症）。
睾丸体积正常（如睾丸长度>4.6cm）、FSH<7.6和/或精液体积<0.5或1.0ml的男性最有可能患有OA，尤其是体格检查发现附睾近端肿大或输精管缺失。
重度少精子症（<500万/mL）男性，包括NOA患者，都应该进行染色体核型和Y染色体微缺失检查。
最常见的异常核型是Klinefelter综合征（克氏征）。
50%-60%的克氏征患者可通过显微取精手术找到睾丸内稀少的精子。
Y染色体微缺失是男性不育第二常见遗传原因。虽然可能在一些男性的精液中发现精子，也可能通过睾丸取精在至少50%AZFc缺失的男性获得精子，但是AZFa和/或AZFb有效缺失患者无法找到精子，因此这些患者没有手术指征。
患有先天性梗阻性无精子症的男性，包括先天性双侧输精管缺如（CBAVD），应做囊性纤维化基因检测。
CFTR基因突变存在于80%的CBAVD患者中，20%的先天性单侧输精管缺如患者中（CUAVD），以及21%的特发性附睾梗阻患者中。
基因检测的目的是帮助确定病因并提供遗传学咨询，包括子代潜在遗传风险、扩大携带者筛查范围或基因测序（如CFTR等位基因5-胸腺嘧啶核苷（5T）检测）。如果男性患者CFTR基因突变，其女性伴侣也是携带者，可能遗传子代（如果双方都是携带者，则概率为25%，如果男性两个等位基因都有突变，女方为携带者，概率可达到50%）。因此，女性伴侣是否为CFTR携带者需要筛查，并且应作为孕前咨询的常规项目。
精子DNA碎片率可能对辅助生殖治疗结局不利，影响自然生育，如增加流产率。
没有前瞻性研究直接评估DNA碎片检测对不孕夫妇临床治疗的影响（如检测与未检查者生育结局是否存在不同），所以在不育男性的初始评估中不推荐常规进行该检查。
精子DNA碎片可能会影响男性的生育力。
产生DNA碎片的一些原因是可逆的（如使用抗抑郁药或存在泌尿生殖系统感染），另外一些原因在特定病例中可以通过睾丸取精解决。
精液中圆形细胞水平的增加可能是由于精子生成问题导致精液中存在精母细胞和/或圆形精子细胞，或脓精症导致精液中白细胞水平升高所致。区分生殖细胞和体细胞需要特殊的染色。精液中的白细胞可能是近端或远端男性生殖道的感染或炎症引起。常规精液培养并无益处，因此许多男性生殖专家不建议常规筛查感染，除非存在脓精症。
抗精子抗体（ASA）只有在影响患者的治疗，特别是对患者治疗有帮助时才会被考虑，如提示存在生殖道梗阻。
临床医生应注意到习惯性流产（RPL）的夫妇中男方常染色体结构缺陷评估以及核型分析的重要性。考虑到精子DNA碎片增加流产的风险，RPL中男方有必要进行精子DNA碎片检测。
如上所述，OA与NOA的鉴别可以通过临床和实验室结果确定，并非一定要通过诊断性活检来明确诊断。
在极少数情况下，精液量、睾丸体积和FSH正常，同时无附睾肿大证据，可行睾丸活检用于明确诊断；如果考虑辅助生殖治疗，应考虑精子冻存。

NI，不受影响。

男性不育症的影像学检查

21、在不育男性新颖就诊时，不推荐常规阴囊超声检查。（专家意见）

22、经直肠超声检查（TRUS）也不应作为首诊检查项目之一。临床医生应推荐精液分析提示射精管梗阻的患者（即血清睾酮水平正常、输精管存在，但精液中未见精子，且精液pH为酸性、精液量<1.5mL）接受TRUS检查。（专家意见）

23、临床医师不应常规对单纯右侧的轻、中度精索静脉曲张患者进行腹部影像学检查。（专家意见）

24、临床医生应向输精管发育不良的患者推荐肾脏超声检查进而排除肾脏异常。（专家意见）

在检查阴囊时偶尔会遇到困难，如肥胖患者，或即使在温暖的诊室中，阴囊肉膜仍然处于紧缩状态。当遇到这些少见状况时，医生可以采用彩色多普勒超声检查精索静脉。

因此，无论患者CFTR基因状态如何，都应为输精管发育不全的男性提供腹部影像学检查，更加全面的评估病情。

总结

不育夫妇中的男性评估和管理是一个通过逐步评估与咨询，进而制定治疗方案的过程。
不断深入理解不育相关的男性总体健康状况，在指导患者及诊断潜在的病因方面具有重要价值。
夫妇双方的评估应该同时进行，进而提高治疗的成功率。

未来方向

男性不育的原因，包括其遗传学基础，目前仅为简浅的阐释，仍不够深入。
男性不育与其他健康状况的相互作用也需要更深刻的理解。
精子显然通过目前尚不有效清楚的机制影响着胚胎发育、植入和维持妊娠。但是，应用ART可以使我们从独特视角对精卵相互作用以及所得胚胎的发育产生理解。
对于睾丸丧失生殖细胞的无精子症男性而言，恢复生精功能的潜在方法将需要新的干细胞技术干预，可能还需要其他支持生殖细胞发育的技术。
由于生精功能严重受损的男性经常伴有导致其睾丸生精功能异常的潜在遗传缺陷，因此了解生精功能丧失的具体原因对于成功干预至关重要。幸运的是，这些领域的各个方面都在不断取得进展。

治疗

精索静脉曲张修复/精索静脉结扎术

25. 精索静脉结扎手术应考虑在具有生育需求，且存在可触及的明显精索静脉曲张、不育症及精液参数异常的患者中进行（无精子症男性除外）。（中等推荐；证据等级：B级）

26. 临床医生不应建议那些仅通过影像学检查发现，但不能触及的精索静脉曲张男性进行精索静脉结扎术。（强烈推荐；证据等级：C级）

27. 对于临床上患有精索静脉曲张和非梗阻性无精子症（NOA）的男性患者，在接受人工辅助生殖治疗之前，应告知夫妇没有明确的证据支持应先做精索静脉结扎术。（专家意见）

　　长期以来，精索静脉曲张一直被认为是一种影响男性生育力的疾病，临床上纠正精索静脉曲张也被认为可以使精液参数得到客观改善而增加怀孕的机会。最近，Wang等发表的一项最大宗的荟萃分析研究表明：

临床精索静脉曲张男性接受修复治疗后，其配偶受孕率显著高于未接受治疗的男性（1）。
未接受治疗的男性，其配偶受孕率为17%；
进行腹股沟下显微精索静脉结扎术者，其配偶所获得的受孕率为42%（95%可信区间26%-61%）；
经腹股沟显微精索静脉结扎术者，其配偶所获得的受孕率为35%（95%可信区间21%-54%）；
经腹股沟开放手术（非显微手术）者，其配偶所获得的受孕率为37%（95%可信区间22%-58%）；
腹腔镜手术者，其配偶所获得的受孕率为37%（95%可信区间19%-61%）（1）。

鉴于该荟萃分析包括非随机设计研究和选择性结果报告的研究，故必须谨慎解释这些发现。

一项针对亚临床型精索静脉曲张行精索静脉结扎术的系统回顾和荟萃分析表明：

精索静脉结扎术在改善妊娠方面或各种精液参数方面没有可证实的明显益处，在改善前向运动精子比例方面可能有少许影响，但其临床意义并不大（2）

这些观察结果表明，对那些存在男性不育以及精子产生或质量异常的临床型精索静脉曲张进行鉴别具有重要价值。

对于临床型精索静脉曲张合并非梗阻性无精子症（NOA）的男性患者，有研究报道可实施精索静脉结扎术。

值得注意的是，一项针对NOA男性的研究表明，在对其临床型精索静脉曲张进行修复手术后，有9.6%的男性术后精液中，可获得足够的活动精子，从而可避免手术取精（3）。这些研究数据应该与此前被诊断为无精子症，在没有采取任何干预措施的情况下进行反复精液分析，所获得的精子重复分析结果进行比较。

这些被认为是无精子症的男性，通过对其精液离心/浓缩后进行更详细的检测分析，有高达35%的患者发现至少存在稀少精子。

由于上述研究没有对照组，没有高质量的数据支持NOA患者的精索静脉曲张需要修复。

此外，精索静脉曲张修复手术将使人工辅助生殖治疗推迟至少6个月。

男性不育症诊断与治疗中的取精

28. NOA取精应采用显微睾丸取精术（mTESE）。（中等推荐；证据等级：C级）

29. 在接受手术取精的男性中，新鲜或冻存的精子都可用于ICSI。（中等推荐；证据等级：C级）

30. 在接受手术取精的梗阻性无精男性中，可从睾丸或附睾中取精。（中等推荐；证据等级：C级）

31. 对于不射精男性，可根据患者情况，以及医生的临床经验进行手术取精或诱导射精，包括拟交感神经药物、振动刺激以及电刺激采精。

32. 对逆行射精（RE）不育的相关治疗可采用：拟交感神经药物、碱化尿液（导尿或不导尿）、诱导射精或手术取精。（专家意见）

针对已发表的关于NOA男性不育的研究：

一项荟萃分析显示，显微睾丸取精术（mTESE）的成功率是非显微睾丸取精术的1.5倍，而睾丸取精术的成功率是睾丸抽吸术的2倍（4）。

mTESE对睾酮水平的影响较传统TESE小，但即使是mTESE，术后仍然存在睾酮缺乏、需要睾酮替代的风险（5）。

对于OA男性，无论是使用冻存精子，还是新鲜精子，ICSI的成功率没有实质性区别。因此，取精和冻存可以在ART前完成。

对于NOA男性，一些中心同时进行取精和ART。因为，取到的精子可能数量有限，且无法在冻存后存活。只要在冻存和解冻后仍有足够数量的精子存活，在大多数研究中，新鲜精子和冷冻精子的结果没有差异（6）。

对治疗射精障碍男性的不同取精方法的效果分析数据有限。目前主要的方法包括：

阴茎振动刺激、
电刺激采精、
手术取精
或拟交感神经药物，可根据射精障碍的原因、患者的情况以及手术医生和IVF实验室的经验进行应用。

梗阻性无精子症，包括输精管结扎术后的不育

33. 因输精管结扎术后寻求生育的夫妇，应该被告知手术重建、手术取精或重建手术同时取精冻存，都是可行的选择。（中等建议；证据等级：C级）

34.临床医生应告知输精管或附睾梗阻的无精患者，显微手术重建有望使精液中重新出现精子。（专家意见）

35. 对于射精管梗阻（EDO）导致的无精子症患者，临床医生可考虑经尿道射精管切开（TURED）或手术取精。（专家意见）

对于输精管结扎术后寻求生育的夫妇，应根据他们的需求、特征以及患者的偏好向他们提供恢复生育的各种治疗方式以便共同决策。

取精后进行ART，以及显微手术重建都是可选择的治疗方式。

对于大多数获得性或先天性生殖道梗阻患者（CBAVD除外），当女性伴侣生育能力正常时，与取精和ICSI相比，男性生殖道显微手术重建可能是更合适的选择。

EDO在不育男性中很少见，如果经直肠超声检查证实或拟诊，应考虑TURED治疗，因为这种干预有望恢复自然生育能力（7-9）。

手术取精（如TESE，TESA，经皮附睾精子抽吸）联合ART是EDO男性寻求生育治疗的替代方案。

对生育的医学和营养干预

36. 男性不育症可以通过ART来治疗。（专家意见）

37. 临床医生可能会建议总活动精子数偏低的不育夫妇，进行重复的精液分析，活动精子总数少可能会降低IUI成功率，对于这种夫妇可以考虑ART（IVF/ICSI）治疗。（专家意见）

38. 低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）的患者应进行全面评估，以确定该疾病的病因，并根据诊断进行治疗。（临床原则）

39. 临床医生可能会使用芳香化酶抑制剂（AIs）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）、选择性雌激素受体调节剂（SERM）或其组合来治疗低血清睾酮水平的不育症男性。（附条件性推荐；证据水平：C级）

40. 对于当前或未来有生育需求的男性，不应给予睾酮单一疗法。（临床原则）

41. 对伴有高泌乳素血症的不育症男性应进行病因评估并给予相应治疗。（专家意见）

42. 临床医生应告知患有特发性不育症的男性，使用SERMs对于ART结果的益处有限。（专家意见）

43. 临床医生应告诉患者营养补充剂（如抗氧化剂，维生素）对于治疗男性不育症的临床效果是值得怀疑的。现有的数据不足以为这一目的而使用特定的营养补充剂提供推荐。（附条件推荐；证据级别：B级）

44. 对特发性不育症的男性，临床医生可能会考虑使用卵泡刺激素（FSH）的类似物进行治疗，以提高精子浓度、妊娠率和活产率。（附条件推荐；证据级别：B级）

45. 针对NOA患者，在取精手术前给予SERMs、AIs和促性腺激素进行药物调控的支持数据有限。（附条件推荐；证据级别：C级）

尽管ART不能纠正导致男性不育症的潜在疾病，但可使先前没有自然怀孕的夫妇生育。

尽管精子数量和质量影响IVF治疗的结果，但在IVF期间，只需要存在足够的活精子注入卵母细胞就可以完成受精的过程，那么应用ICSI似乎能消除通过精子浓度、活力和形态评估得出的关于精子“质量”的任何不利影响。

IUI是一种生育治疗方法，包括精液标本处理，并在排卵时将少量经过洗涤的精液放入子宫腔。活动精子总数较低的男性（处理后的活动精子<500万）IUI自然妊娠的几率较低。

HH患者存在LH和FSH分泌不足。没有LH和FSH的刺激，睾丸中的Leydig细胞不会分泌睾酮，则精子发生中断。在这种情况下，推荐内分泌科或男性生殖专家共同参与治疗。

许多特发性HH患者在接受外源性促性腺激素或脉冲性GnRH治疗后，可以启动精子发生并实现妊娠。在HH的促性腺激素治疗中，hCG注射后，需要监测血清睾酮的反应，睾酮恢复正常后，可加入FSH或FSH类似物使精子生成的效果最大化。

对于垂体功能正常但睾酮水平低的患者，AIs、hCG和SERMs通过不同的机制作用来增加内源性睾酮的产生。每种药物可单独使用或联合使用，以提高血清睾酮浓度和改善精子发生。

外源性睾酮会对下丘脑和垂体产生负反馈，从而抑制促性腺激素的分泌。根据睾酮诱导的抑制程度，精子发生可能减少或有效停止，导致无精子症。

性欲下降和/或阳痿和/或睾酮缺乏伴低/低-正常LH水平的男性需要检测血清泌乳素来判断是否有高泌乳素血症。对于泌乳素水平高于正常值且持续升高而无外源性病因的患者，应进行MRI检查。治疗取决于高泌乳素血症的病因。

目前，虽然FDA还没有批准在男性中使用，但SERMs（如克罗米芬或他莫昔芬等）常会用于血清睾酮水平正常的不育症患者，其治疗目的是改善精液参数和生育结果。在特发性不育症患者群体中，给予SERMs的获益不大，因为相对于较短的怀孕等待时间来说，给予SERMs没有其他形式的辅助生殖技术（如IVF）所提供的包括较高的妊娠率和效率等独特优势。

虽然外源性FSH可作为HH治疗的辅助手段，以启动和维持精子发生并取得良好的效果，但在无HH的特发性不育男性中使用外源性FSH（即FSH基线水平在正常范围内或略高于正常范围）具有可见的但有限的益处。临床医生应意识到，目前FSH还没有被FDA批准用于男性。此外，这种治疗的成本效益比值得怀疑，因为男性通常要接受3个月或更长时间的治疗才能影响精子发生，而对于这部分特发性不育男性患者，使用外源性FSH注射治疗的妊娠率增加很小。

目前，还没有明确和高效的数据支持使用各类拟提供给备育男性的补充剂（维生素、抗氧化剂、营养补充剂等）。目前的数据表明，尽管它们可能无害，但在提高生育率方面的作用值得怀疑。

具有性腺毒性作用的疗法和生育力保存

46. 在开始治疗之前，临床医生应与患者讨论具有性腺毒性作用的疗法和其他dota2吧雷电竞治疗对精子产生的影响。（中等推荐：证据水平：C级）

47. 临床医生应告知正在接受化疗和/或放疗的患者，在治疗完成后至少12个月内避孕。（专家意见）

48. 临床医生应鼓励患者在接受可能影响男性生育力的具有性腺毒性作用的治疗或其他癌症治疗之前做精子冷冻保存，应尽可能多冻存标本。（专家意见）

49. 临床医生应告知患者，接受具有性腺毒性作用的疗法完成后至少12个月（最好是24个月）进行一次精液检测。（附条件推荐；证据等级：C级）

50. 临床医生应告知进行腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）的患者有患无精子症的风险。（临床原则）

51. 对于腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）后仍希望生育的男性无精子症患者，临床医生应对患者进行性高潮后尿液分析查找精子。（临床原则）

52. 临床医生应告知有生育意愿的、接受具有性腺毒性作用的疗法后持续无精子症的患者，TESE是一种治疗选择。（强烈推荐；证据等级：B级）

用于治疗癌症和其他疾病的放疗和化疗通常会导致男性患者暂时或长期的性腺损伤。

在开始治疗之前，患者应该被告知这些疗法对未来生育力的短期和长期影响。

医生应该使患者意识到，与具有性腺毒性作用的疗法相关的无精子症发生的风险是可以预估的；治疗方案也可能会发生变化，尤其是在治疗过程中有可能需要添加额外或更多毒性干预措施（16）。

接受睾丸切除术和化疗的睾丸癌患者长期无精子症的风险为1％至42％（17-24）。对于睾丸内病变的无精子症患者，在睾丸切除术或睾丸病变切除活检术（Onco-TESE方法）期间应考虑睾丸组织的冷冻保存（25）。

对于有生育意愿的男性患者而言，具有性腺毒性作用的疗法的一个主要影响是诱导发育中的睾丸生殖细胞发生突变（26）。根据已知的致突变作用，建议在完成治疗后至少12个月采取避孕措施。对完成化疗和/或放疗1年以上的男性所生育的子女，研究发现其健康和遗传完整性通常是无需担心的。

鼓励年轻患者在接受具有性腺毒性作用的疗法之前冷冻保存精子是重要的。与本指南观点相同的是，一些协会（美国临床肿瘤学会，美国生殖医学学会（ASRM））建议，保留生育能力是癌症患者管理中必不可少的组成部分（27、28）。

研究表明，有20%-50％的男性在进行化疗之前会保存精子（29-31）。精子保存率低的原因是在接受具有性腺毒性作用的疗法之前关于生育问题的咨询不充分以及生育意愿不高（30）。

根据精子数量和活力，保存的精子样本可用于人工受精或试管婴儿。

无精子症的发生率在治疗完成后的12个月内最高，在化疗后的2-6年间达到最低点，在治疗完成后的2-3年内射出精液里的精子恢复最多。这些数据表明，在治疗完成后的前12个月内进行精液检测的价值有限，在治疗结束后2-3年的时间点进行精液检测来评估生精功能的恢复是最有价值的。

腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）对某些睾丸癌患者的治疗非常重要。

由经验丰富的睾丸癌外科医生进行保留神经的腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）后，患者很少会出现有效性交感神经损伤和长期射精障碍（逆行射精或不射精）。但是，在化疗后的腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）患者中，射精障碍发生的可能性会升高。如果RPLND后24个月仍存在无精子症，则这种情况很可能是有效的。区分逆行射精和不射精需要对性高潮后获得的尿液样本进行分析。

无论无精子症的病因如何，mTESE都已成为治疗NOA的主要手段。尽管在非癌症人群中有丰富的经验，但对以前接受过具有性腺毒性作用的疗法的男性患者使用TESE的经验却很少。取精通常推迟到化疗后至少2年。

已发表的荟萃分析显示，患者的精子获取率（SRR）为42％（95％CI为34-49％），常规方式与显微取精之间无显著差异（常规方式SRR为45％，95％CI为34-58％；显微取精SRR 为40％，95％CI为32-49％）。

然而，在其他类型的NOA患者中，mTESE优于常规TESE，提示此种手术方式也是化疗后无精子症患者优先选择的方法。

男性不育症的诊断与治疗总结

对不育夫妇中男性患者的评估和治疗，包含了一个渐进的对患者评估和对治疗方案调整的过程。

特异性的干预措施可有效提高男性生育力，比如精索静脉曲张手术、纠正性激素水平异常、显微外科手术复通梗阻的输精管道、射精管梗阻的手术再通等。这就需要对那些可能影响男性生育功能的而又可被纠正的健康问题进行有效的评估。

辅助生殖技术（ART）是治疗不育症的有效手段，也是一些夫妇治疗方案的必要组成部分，比如需要手术取精的CBAVD或者NOA患者。生育力的评估应在夫妇双方同时进行，从而尽可能提高治疗成功率。

男性不育症诊断与治疗的展望

目前，对于男性不育病因（包括其遗传学基础）的解释都比较浅显。但是有强有力的证据提示，包括NOA在内的大多数特发性不育的男性具有导致精子发生障碍的遗传学基础。

随着对精子发生异常的机制加深理解，亦能促进精子发生障碍和不育症治疗的相关研究不断发展。不育和其他健康状况的相互作用也需要深入的研究。庆幸的是，目前这些方面都在不断取得进展。

男性不孕症的学术研究

不建议常规使用超声检查来鉴别亚临床型（不可触及的）精索静脉曲张，而且治疗这类精索静脉曲张并不能使患者获益。
单纯右侧精索静脉曲张的男性患者进行腹部影像学检查是一个经常重复，但却没有循证医学证据的临床检查。
最近在一项针对4000多例精索静脉曲张患者（其中右侧精索静脉曲张占8%）的回顾性研究中，超过30%的右侧精索静脉曲张患者接受了腹部CT检查，而左侧精索静脉曲张的患者中，仅8.7%接受了腹部CT检查，双侧精索静脉曲张患者仅11.2%接受了腹部CT检查。并且，根据患者精索静脉曲张侧别分组的比较中，肿瘤检出率并没有差异（p=0.313）。因此，单纯右精索静脉曲张的患者不必常规接受影像学检查。
临床上，针对新发现的或症状无法缓解的精索静脉曲张患者，尤其是曲张程度较重的患者，才应考虑腹部影像学检查。
当患者精液量少（<1.5mL），精液为酸性（pH <7.0）时，临床医生应怀疑生殖道的远端梗阻。针对这类患者，应考虑应用TRUS来评估解剖异常。CFTR基因中的突变可导致输精管和精囊发育不全/闭锁。
针对患有先天性输精管缺如（CBAVD）的男性，TRUS并不能帮助诊断或治疗，因此不建议应用TRUS对此类不育男性进行评估。
单侧输精管缺如的男性中，约有26-75%的男性会出现同侧肾脏异常，包括发育不全等。
在双侧输精管发育不全的男性中，肾脏异常患病率较低（为10%）。
- 越来越多的研究表明男性生殖健康和整体健康与男性不育相关；与生育能力正常的人群进行对比，男性不育的患者有更多的合并症（5）。
- 精液参数异常的男性有更高的睾丸癌发病率（6-9），与生育能力正常的男性相比无精子症的患者有更高的癌症发病率（10）。除此之外，死亡率与异常的精液参数呈正相关（11）。
- 在50%的男性不育症患者中，我们可以将其病因归因于几种情况中的一种，其中许多情况除了对生育造成影响，还对患者自身健康造成很大的影响。所以对于临床医生来说，需要了解男性不育症的各种病因，并就相关情况提供充分的咨询或考虑将其转诊至相应专业的专家（表2）。
  - 根据数据显示，父亲的年龄较大会增加新的基因内和基因间胚系突变，精子非整倍体率，染色体结构畸变率，精子DNA碎片率，新生儿先天缺陷的概率，以及基因介导的相关疾病的概率（如软骨发育异常，精神分裂症，自闭症）。可以考虑对父亲年龄较大的夫妇提供遗传咨询，告知父亲年龄增大对于子代罹患某些疾病的先进风险虽然低，但相对风险较高，其中包括新生的基因突变以及多种疾病（如精神分裂症和自闭症）。
  - 虽然男性不育的若干假定危险因素已经被研究（如：人口学、生活方式、医疗条件、环境暴露），但对于实际影响男性生育的具体因素的研究数据仍然有限。关于饮食和男性不育之间的关系目前仅有一些较低质量的研究证据。这些研究大多数表明，饮食中脂肪和肉类比例较低（吃较多水果和蔬菜）的男性患有不育的概率要低于高脂肪饮食的男性。同样，有低可信度的证据（高偏倚风险）表明，吸烟对精子的浓度、活力和形态有一定程度的影响。
  - 持续使用合成代谢类固醇药物会抑制精子的生成并干扰生育能力。如果担心某一特定药物对生育有影响，建议临床医生可以查阅关于这一药物的相关研究或该药物对生育影响相关的数据库以获得更多的信息（12）。