【佳学基因检测】特发性低促性腺激素性性腺功能减退症基因解码、基因检测

【佳学基因检测】特发性低促性腺激素性性腺功能减退症基因解码、基因检测

 

一、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症基因检测概述

IHH是指促性腺激素释放激素(GnRH)合成、分泌或作用缺陷,或GnRH神经元迁移异常导致垂体的促性腺激素如卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素 (LH)分泌不足,继而引起性腺功能不足,出现以青春期发育部分或全部缺失为特征的一种先天性遗传疾病,又称先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)。IHH具有遗传异质性、散发性和家族性［1］。已经确定了几种遗传模式,包括X染色体连锁隐性遗传、常染色体隐性遗传和显性遗传。临床根据患者是否合并嗅觉障碍而分为两大类,伴有嗅觉障碍者称为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome,KS),发病率约1/10000,占IHH的1/10;嗅觉正常者称为嗅觉正常的IHH(normosmic IHH,nIHH)。

二、什么样的人应当做特发性低促性腺激素性性腺功能减退症基因检测？

临床表现根据性激素缺乏出现的时间、部位的不同而各异。多数患者因到了青春期无性发育就诊,少数患者有过青春期启动,但中途停止导致性成熟过程未能如期完成。女性主要表现为原发闭经、第二性征未发育(乳房不发育,外阴呈幼女型)、不孕。男性主要表现为童声,90%喉结小,小阴茎(长度<5 cm),无阴毛生长,小睾丸(体积<4 ml)或隐睾,无精子生成和输精管缺如,20%乳腺增生。其它临床表现还包括:骨骺闭合延迟,80%患者骨龄落后实际年龄,指间距>身高,上部量/下部量<1,易患骨质疏松症；嗅觉障碍,部分患者合并嗅觉减退甚至缺失；躯体或器官异常:面中线发育异常(唇裂、颚裂、额弓高尖和舌系带短);神经系统异常(神经性耳聋、眼球运动或视力异常、红绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫);骨骼系统异常 (并指/趾畸形、肋骨融合、第4掌骨短、牙齿发育不良、指骨过长和弓形足);肾发育不全或畸形;先天性心血管病等。其他:一般身高和智力正常,少数患者身材矮小、肥胖;皮肤奶油咖啡斑。

三、佳学基因特发性低促性腺激素性性腺功能减退症基因检测大数据分析学

国内数据尚缺乏，国外数据显示，IHH总体发病率为1/100000~10/100000［1］,男性发病率高于女性,男女比例为5:1［2］。

四、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症基因解码可以指导基因检测

目前已明确20余种基因突变可导致IHH［3-4］,如KAL1、 FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAXl、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等［5］。 有家族史患者,详细分析其遗传方式,可提示某些基因突变。 如,KAL1突变以X染色体隐性遗传为主,而FGFR1和 PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查,约1/3患者可找到突变基因［1］。近年来每年发现1~2种IHH新致病基因。虽有研究提示,FGFRl突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常［6］,PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖［7］,KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾［8］,但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。

五、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的基因解码

病因及发病机制尚未有效清楚,目前仅1/3的患者发病可用基因突变来解释。目前已证实的遗传方式有3 种：X-连锁、常染色隐性和常染色体显性，存在其他遗传方式的可能性不能排除。

六、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的基因诊断和临床诊断

男性骨龄>12岁或生物年龄≥18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大,睾酮水平≤3.47 nmol/L(100 ng/dl)，且促性腺激素[促卵泡激素(FSH)和黄体生成素 (LH)]水平低或“正常”;女性到生物年龄14岁尚无第二性征发育和月经来潮,雌二醇(E2)水平低且促性腺激素水平低或“正常”;且找不到明确病因者,拟诊断本病［9］。诊断依据主要包括以下几方面。

1.病史:了解患者出生史尤其是否存在臀位产、足先露或肩先露等难产史或有出生时窒息抢救史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增长(提示骨骺闭合延迟)、有无阴毛生长、从小能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术修复史。男性患者需询问阴茎勃起和遗精情况以及有无隐睾手术史;女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。

2.体检:对男性患者,应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI,阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积(一般用Prader睾丸计测量)。应重视睾丸体积在诊断 IHH中的重要意义:隐睾或体积1~3 ml,常提示IHH诊断; 体积I>4 ml,提示青春发育延迟或部分性IHH;对女性患者, 应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。

3.辅助检查: (1)一般检查:肝肾功能、血尿常规等化验,以除外慢性系统性疾病或营养不良所导致的青春发育延迟。 (2)性激素:FSH、LH、睾酮、E2,孕酮;重视基础状态LH 水平:LH在0—0.7 IU/L,提示IHH;LH≥0.7 IU/L,提示青春发育延迟或部分性IHH。 (3)其他相关激素:生长激素(GH)/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、催乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)/皮质醇(8:00)/24h尿游离皮质醇、游离T4(FT4)/促甲状腺激素(TSH)。(4)影像学检查:鞍区MRI,以除外各种垂体和下丘脑病变;骨密度、双肾超声检查和骨龄测定。如骨龄> 12岁仍无青春发育迹象,且LH、FSH和睾酮水平低下,可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。(5)戈那瑞林兴奋试验:在男性,60 min lLH>8 IU/L, 提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟;或曲普瑞林兴奋试验:肌内注射曲普瑞林测定LH水平。对男性,60 min lLH≥12 IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴有效启动或青春发育延迟;60 min LH≤4 IU/L 提示性腺轴启动,可诊断IHH。60 min LH在4-12 IU/L,提示性腺轴功能部分受损,需随访其变化;对女性,60 min LH≥18 IU/L,提示性腺轴功能有效启动;60 min LH≤6 IU/ L提示性腺轴未启动,可诊断IHH;60 min LH在6-18 IU/ L,提示性腺轴功能部分受损。(6)绒毛膜促性腺激素(HCG)兴奋试验(可选):用来评价睾丸间质细胞(Leydig细胞)功能,主要有两种方法:单次肌内注射HCG 2 000—5 000 IU,测定0、24 h、48 h和72 h 血睾酮水平。或肌内注射HCG 2 000 IU,每周2次,连续2 周,测定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睾酮水平。 睾酮≥3.47 nmol/L(100 ng/dl)提示存在睾丸间质细胞,睾酮≥10.41 nmol/L(300 ng/dl)提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性,应慎重评估试验结果,必要时重复试 验或试验性促性腺激素治疗3个月,观察睾酮水平变化。(7)嗅觉测试:若不能鉴别酒精、白醋、水和香波等的气味,可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层 MRI(可选)可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。(8)基因检测,目前已明确的基因有KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、 DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。

七、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症确诊后的治疗及预后

治疗

1）男性IHH治疗：目前治疗方案主要有3种,包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗［9］。3种方案可根据患者下丘脑－垂体－性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和需求进行选择,并可互相切换。雄激素替代治疗可促进男性化,使患者能够完成正常性生活和射精,但不能产生精子，适合于无生育需求患者;促性腺激素治疗可促进自身睾丸产生睾酮和精子; 脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育，后两种治疗方案适合于有剩余需求患者。

2）女性IHH治疗：无生育需求时,予周期性雌孕激素联合替代治疗,促进第二性征发育。有生育需求时,可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。

预后

1）长期静脉给药治疗会给患者生活带来不便，降低了患者对治疗的顺应性。有发生静脉炎的危险。

2）雌激素替代治疗已有报道，需要注意长期激素替代治疗的副作用。长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高。子宫内膜癌的发病率增加4 倍，在停药后10 年内仍有这种危险。

3）心肌梗死、肺梗死和血栓性静脉炎的发病率增加。此外可有血压增高、体重增加、水肿、高血钙、糖耐量减低和加重卟啉病等。

八、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的疾病筛查

图1特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)筛查及治疗方案选择流程图

FSH:促卵泡激素;LH:黄体生成素;IGF-1:胰岛素样生长因子-1;TSH:促甲状腺激素;FT4:游离T4;ACTH:促肾上腺皮质激素;F:皮质醇;PRL:催乳素;nIHH:嗅觉正常的IHH;HCG:绒毛膜促性腺激素;HMG:人绝经期促性腺激素;GnRH:促性腺激素释放激素;BUS:B型超声检查;PSA:前列腺特异抗原

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症基因检测的科学依据

[1] Bianco S D C, Kaiser U B. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2009, 5(10):569-576.

[2] Fromantin M,Gineste J,Didier A,et a1.Impuberism and hypogonadism at induction into militaly service.Statistical study [J].Probl Actuels Endocrinol Nutr，1973,16:179.199.

［3］刘儒雅,李小英.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的 遗传学研究进展[J].中华内分泌代谢杂志,2012,28(3): 244-248.

［4］Bonomi M,Libri DV,Guizzardi F,et a1.New understandings of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadism[J]. Asian J Androl,2012,14(1):49-56.

[5] Kotan LD, Hutchins BI, Ozkan Y, et a1.Mutations in FEZFl cause Kallmann syndrome[J].Am J Hum Genet,2014,95(3): 326.331.

[6] Jarzabek K, Wolczynski S, Lesniewicz R, et a1.Evidence that FGFRl loss—of-function mutations may cause variable skeletal malformations in patients with Kallmann syndrome[J].Adv Med Sci,2012,57(2):314-321.

［7］Sarfati J, Guiochon—Mantel A, Rondard P,et a1.A comparative phenotypic study of Kallmann syndrome patients carrying monoallelic and biallelic mutations in the prokineticin 2 or prokineticin receptor 2 genes[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(2):659-669.

[8] Salenave S, Chanson P, Bry H, et a1.Kallmann’s syndrome: a comparison of the reproductive phenotypes in men carrying KALl and FGFRl/KAL2 mutations[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(3):758-763.

［9］中华医学会内分泌学分会性腺学组. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识[J]. 中华内科杂志, 2015, 54(8):739-744.

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