【佳学基因检测】非典型溶血尿毒综合征基因解码、基因检测

【佳学基因检测】非典型溶血尿毒综合征基因解码、基因检测

 

一．非典型溶血尿毒综合征基因检测总述

非典型溶血尿毒综合征基因检测是对英文疾病名称为atypical hemolytic uremic syndrome，简称为aHUS的疾病进行的位点和技术各不相同的基因检测的总称。非典型溶血尿毒综合征是血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）中的一种疾病。长期以来aHUS未被人们了解与重视，将之归属为HUS，称为家族性HUS。近十余年来对aHUS的研究有了一系列重要的突破，认识到aHUS在病因、发病机制、诊断、治疗与预后方面都与经典的HUS有很大的差别。aHUS已成为一个独立的疾病。非典型溶血尿毒综合征（atypical haemolytic uraemic syndrome,aHUS）是一种补体失调性疾病，补体调控蛋白H因子、以及膜辅助蛋白和血清补体固有成分（B因子、补体C3）的基因突变都可参与其发病，病情易反复，预后很差，25%的患者在急性期死亡，50%以上发展为终末期肾病。
 

二．什么样人应当做非典型溶血尿毒综合征基因检测？

长期活化的补体会损伤体内缺乏补体抑制因子的细胞，继而在整个循环系统内引起炎症反应。血管管腔内侧的内皮细胞出现损伤、肿胀，中性粒细胞与其他发炎细胞会因此聚集至受损部位(血管内皮细胞)，引起小血管炎症。缺乏补体抑制因子的血小板同样会被补体直接激活，导致整个脉管系统中广泛出现多发性血栓。血栓与炎症反应阻断了身体各血管中的血流，减少了器官和细胞的血液供应，因而形成缺氧状态，导致器官损害及功能衰竭，包括脑、肾脏、心脏和胃肠道等。总结非典型溶血性尿毒症综合征的最主要特点有三:微血管溶血性贫血、血小板减少及肾功能衰竭。

HUS和aHUS的临床特征都表现为“三联征”：微血管病性急性溶血性贫血、血小板减少性出血与肾功能损害。罕见病伙伴平台推出了该病症状量化表，以供大家参考。如表1所示。

表1 患者临床症状量化统计

症状或表征	频率
乳酸脱氢酶异常	非常频繁（80-99%）
急性肾损伤	非常频繁（80-99%）
血尿	非常频繁（80-99%）
溶血性贫血	非常频繁（80-99%）
蛋白尿	非常频繁（80-99%）
血小板减少症	非常频繁（80-99%）
降低血栓调节蛋白水平	频繁（30-79%）
血清补体因子b下降	频繁（30-79%）
血清补体因子I下降	频繁（30-79%）
无尿	-
认知障碍	-
昏迷	-
血清补体C3下降	-
血清补体因子H下降	-
腹泻	-
语言障碍	-
血清肌鼾升高	-
发烧	-
轻偏瘫	-
溶血性尿毒症	-

 

 

三．佳学基因非典型溶血尿毒综合征基因检测大数据分析

此病症临床较少见，北美人群的发病率约为2/（百万人·年）。

 

四．非典型溶血尿毒综合征基因解码及致病基因鉴定

aHUS的病因与发病机制已在近年来确定，为补体旁路途径过度活化引起。旁路激活途径主要受3个调控蛋白控制，包括补体蛋白H（CFH）、补体蛋白I（CFI）及膜辅因子蛋白（MCP）。CFI在C4bp、CFH和MCP等调节因子协同作用下，能使C4b和C3b裂解失活，从而抑制了对C3转化酶的形成。补体调控蛋白基因突变是aHUS发病的主要原因。主要是因为原本保护人体免受外来微生物攻击的补体系统发生失衡所致，在正常情况下，补体系统的长期活化受到一系列“开关”（补体抑制因子）的严密控制。在aHUS患者中，一个或多个此类“开关”由于基因突变而丧失了功能，造成患者有效性地失去抑制补体系统活化的能力，导致补体系统的长期活化引起严重的临床后果。

 

五．非典型溶血尿毒综合征的基因检测入临床诊断

aHUS主要见于儿童，临床表现以微血管病性急性溶血性贫血、血小板减少性出血与肾功能损害的“三联征”为特点。aHUS症状的异质性较大，可能在初次发作时即出现肾功能衰竭，或很快恢复。这主要与突变的基因不同有关，CFH基因突变与复合突变者病情较重，而MCP突变者的症状教轻。aHUS的其他脏器损害相对较少，仅占10%~20%，10%为中枢神经系统受损。与血栓性血小板较少性紫癜（TTP）比较，aHUS的血小板减少程度较轻，而肾功能受损更严重。aHUS有补体系统的异常，但其他TMA疾病也有不同程度的补体激活。aHUS患者的血清补体C3水平降低，但缺乏特异性与敏感性，C3水平正常不能排除aHUS诊断，其他方法包括酶联免疫法测定C4b、C5a、CFH、CFI、因子Bb与可溶性攻膜复合物，但CFH与CFI基因多为错义突变，量的改变不明显而仅有功能丧失。补体调节系统基因检测可发现基因突变，但常规的方法只分析外显子与外显子-内含子剪切点，阴性结果不能排除诊断。

aHUS与其他TMA疾病（特别是TTP与HUS）的临床表现相互重叠，应注意仔细鉴别。aHUS与HUS不同，无发病前血性腹泻的病史，粪便培养与抗原检测无大肠埃希菌O157：H7感染的证据；但部分aHUS患者可由于感染、妊娠或药物等其他因素诱发，其中非大肠埃希菌性腹泻较为常见，在法国与意大利的统计资料中分别达23%与28%。多数aHUS的临床表现较重，容易导致慢性肾脏损害与肾功能衰竭，发病后3~5年的终末期肾功能衰竭或死亡率在儿童与成人分别为36%~48%与64%~67%；而在HUS仅为12%，后者的临床过程往往呈自限性，预后相对较好。

TTP可见于任何年龄的患者，以10~40岁较多见。多数患者起病突然，少数有前驱症状。通常在病程中伴有发热。80%患者有神经症状，其中一半在起病时即有神经症状，表现呈多变性，严重者出现意识障碍、谵妄，甚至昏迷。约有一半的患者出现肾脏损害与肾功能不全，但程度教HUS轻。血浆血管性血友病因子（vWF）裂解蛋白酶（ADAMTS13）的活性严重减少（≤5%）具有诊断价值。在自身免疫性TTP患者可检测到抗ADAMTS13自身抗体。一般而言，TTP与aHUS的鉴别教HUS的鉴别更为困难。如将患者的临床、实验室检查、ADAMTS13测定与对血浆置换的反应做综合分析，有助于鉴别诊断。TTP患者的血小板计数很低，肾功能损害相对教轻；绝大多数患者为抗ADAMT13自身抗体引起，可能伴有抗核抗体阳性。有人提出，将血小板计数≤30×109/L，血肌酐水平≤200μmol/L，与抗核抗体阳性结合判断，对ADAMTS13缺乏的阳性预测的特异性与敏感性达98.7%与98.8%，阴性预测值也达93.3%。如果血小板计数≥30×109/L，血肌酐水平≥200μmol/L，或在初诊时就有严重肾功能不全需要透析治疗，提示可能为HUS或aHUS。ADAMTS13缺乏是TTP诊断的重要依据。在血浆置换治疗后如临床与实验室指标不改善，但ADAMTS13活性缺乏时，仍诊断为TTP；如ADAMTS13正常，则诊断为HUS或aHUS。此时应做大肠埃希菌O157：H7检查与补体调节系统基因筛查，以明确HUS或aHUS诊断。

此外，灾难性抗磷脂综合征、弥散性血管内凝血与妊娠期高血压疾病并发的HELLP综合征（以溶血、肝酶身高和血小板减少为特征）等具有TMA的病理与临床特征。某些病理情况如感染、骨髓移植、系统性血管炎与药物也可导致获得性TMA，应注意仔细鉴别。

 

六．非典型溶血尿毒综合征基因检测确诊后的治疗

 传统上可供选择的治疗aHUS患者的方式仅限于支持治疗:

·血浆置换/输注治疗:须于诊断后24小时内立即施行，但有些特殊情况的病童可能因病情发展而无法使用血浆置换治疗，而长期使用血浆置换治疗的患者，也可能出现疗效受限的情形。但此治疗对于MCPmutation的病患并无治疗效果。

·免疫抑制剂治疗，但对此类病患效果有限，除了CFHautoantibodies的病患，可以合并血浆置换疗法进行治疗。

·肾功能衰竭患者接受透析治疗

·肾功能衰竭患者接受肾脏移植治疗

·肝-肾联合移植

aHUS患者即便接受了目前最佳的支持治疗，仍有半数以上的患者在新颖出现aHUS临床表现后的一年内进展至死亡、需长期接受肾脏透析治疗、或发生有效性肾脏损害。新型药物补体抑制剂(Soliris)是针对疾病的发病机制发挥作用，抑制补体系统异常活化，控制疾病进程，降低致死率和致病率来改变患者的生活，该药物已于2011年获得美国食品药物管理局核准许可使用于aHUS，于美国与欧洲已核准eculizumab治疗complement-mediatedTMAsinpatientswithHUS，医师可以依据病患的病情搭配支持治疗，为患者提供更高的生活质量。

血浆置换是最重要的治疗措施。如表2所示。

表2  治疗手段

治疗方法	治疗标准
血浆置换	当患者出现明显的血小板减少与微血管性溶血性贫血而不能用其他疾病解释时，就应立即做血浆置换。血浆置换的量应相当于患者体内血浆的总量，即2000ml左右，每日一次，直至缓解。在缓解数日后血浆置换可逐渐停用。如在减量或停用 过程中又有反复，应重新治疗。血浆置换对不同TMA的疗效差异很大，可使TTP患者的死亡率从90%降低至10%~20%，但对HUS的疗效不肯定。血浆置换对aHUS患者有肯定的效果，使死亡率降低一半。血浆置换可去除自身抗体与高反应补体成分（如C3突变），并可置换出无功能的补体调节成分，欧洲与英国的指南均强调尽早对aHUS患者进行血浆置换。但血浆置换对MCP缺乏引起的aHUS无效，因为MCP为膜锚定蛋白，不存在于血浆中。
免疫抑制剂治疗	该治疗方法对此类病患效果有限，除了CFH autoantibodies的病患，可以合并血浆置换疗法进行治疗。
注：aHUS患者即便接受了目前最佳的支持治疗，仍有半数以上的患者在新颖出现aHUS临床表现后的一年内进展至死亡、需长期接受肾脏透析治疗、或发生有效性肾脏损害。

 

 

七、非典型溶血尿毒综合征基因检测的科学依据

[1]王兆钺. 非典型性溶血尿毒综合征发病机制与治疗的进展[J/OL]. 临床血液学杂志,2015,28(05):812-815. (2015-09-08)[2017-08-18]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1284.r.20150908.1444.024.htmlDOI：10.13201/j.issn.1004-2806.2015.09.024

[2Alpers CE. The Kidney. In: Kumar ed. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition , 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2009;

[3]Atypical hemolytic-uremic syndrome. Genetics Home Reference. 2010;http://ghr.nlm.nih.gov/condition/atypical-hemolytic-uremic-syndrome. Accessed 9/27/2010.

 

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