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【佳学基因检测】法布雷病基因解码、基因检测

一．法布雷病基因检测总述

法布雷病基因检测是对英文疾病名称为Fabry disease的疾病进行的各类基因检测的总称。法布雷病又称“Anderson-Fabry 病”（Anderson-Fabry disease, AFD），法布里病，法布瑞氏症，Fabry 氏症，安德森-法布里病，α-半乳糖苷酶A缺乏病。根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，该病的 ICD编码为E75.2，疾病归属为先天代谢异常、吮吸或吞咽苦难、皮肤科遗传病、眼科遗传病、神经系统遗传病、心脏遗传病、肾脏遗传病。由于它可以引起胚胎发育期缺陷，佳学基因把它列入生殖困难基因解码范围。法布雷病是1898 年分别由两位皮肤科医师William Anderson（德国）和Johannes Fabry（英国）最早报道，由此得名。该病是一种罕见的X染色体伴性遗传的溶酶体贮积病（lysosomal storage diseases，LSDs）。由于编码α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因发生突变，导致该酶活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（Gb3）和相关的鞘糖脂在人体各器官大量沉积，最终引起一系列脏器病变。

法布瑞氏症(Fabry disease)是因X染色体上(Xq22)出现缺陷的遗传疾病。它主要是因制造α-半乳糖甘酵素的基因发生缺陷，无法代谢的脂质堆积在细胞内的溶小体，进而引发心脏、肾脏、脑血管及神经病变。由于负责制造α-半乳糖甘酶(a-galactosidase ,a-GAL)基因缺陷，导致一些脂质，尤其是globotriaosylceramide(GL-3)无法被代谢，脂质堆积在全身许多细胞内的溶小体(lysosome)中，GL-3堆积于血管内皮细胞上时，最容易压迫神经而造成四肢疼痛，此外还会造成心脏、肾脏、脑血管病变。其堆积物也会造成周边神经病变，临床上会造成四肢剧烈疼痛，为此患者还自称是患了「痛痛病」。

二．什么样的人应当做法布雷病基因检测？

临床常为多系统多器官受累，病变可累及皮肤、眼、耳、心脏、肾脏、神经系统及胃肠道等，，往往男性（半合子）临床表现及分型多重于女性（杂合子）。

由于α-Gal A代谢产物的沉积是一个渐进的过程，因此Fabry病的临床表现也随着年龄的变化而有所不同。

脚部或手部发生极度疼痛与不正常的感觉；

像烧灼般的感觉皮肤浅层出现浅层血管扩张；

支血管角质瘤(angiokeratomas) 出汗能力；

降低眼睛角膜与晶状体变得混浊而模糊不清；

肾衰竭导致再发性高血压；

心脏功能也可能受损；

根据临床表现，通常将Fabry 病分为两型：（1）经典型：患者α-Gal A活性明显下降甚至有效缺失，脑、肾脏、心脏、周围神经等多系统受累；（2）迟发型：患者酶活性部分下降，往往限于心脏或肾脏受累。绝大部分男性患者和极少部分女性患者为经典型，大部分女性患者为迟发型。罕见病伙伴平台推出了该病症状量化表，以供大家参考。如表1所示。

表1 法布雷病患者临床症状量化统计

症状或表征	频率
腹痛	80-99%
贫血	80-99%
血管角质瘤	80-99%
关节痛	80-99%
关节炎	80-99%
充血性心力衰竭	80-99%
结膜毛细管扩张	80-99%
角膜营养不良	80-99%
角膜不透明	80-99%
疲劳	80-99%
血尿	80-99%
角化过度	80-99%
少汗	80-99%
吸收不良	80-99%
肌痛	80-99%
肾病综合症	80-99%
肾功能不全	80-99%
皮下结节	80-99%
皮肤毛细管扩张	80-99%
短暂性脑缺血发作	80-99%

三．佳学基因法布雷病基因检测的大数据分析

国外报道男性患病率约为1/40 000 ~1/110 000，而国内尚无人群患病率统计数据。

四．法布雷病基因解码

由于编码α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因发生突变，导致该酶活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（Gb3）和相关的鞘糖脂在人体各器官如心脏、肾脏、胰腺、皮肤、肺和神经系统等大量贮积，最终引起一系列脏器病变。

五．法布雷病基因检测如何影响婚恋和生育

位于Xq22.1染色体的GLA基因突变导致的X连锁隐性遗传病。编码人类α-Gal A 蛋白的GLA基因位于Xq22，目前已有580 多种突变报道。由于Fabry 病的致病基因位于X染色体，目前报道其遗传方式主要为X连锁显性遗传（XD），如果患者为男性，其女儿将获得致病遗传变异，因儿子的X染色体来自母亲，故得病概率为零；如患者为女性，其后代无论性别，获得致病变异的风险均为50%，由于女儿多为杂合子，临床表现一般较轻，而儿子为半合子，因此多为经典型临床表现。

六．法布雷病基因检测与临床诊断

Fabry 病的实验室诊断主要依据α-Gal A 酶活性检测、病理检查和基因检测。如表2所示。

表2 法布雷病常用的实验室检查方法

检查方法	评判标准
α-Gal A 酶活性检测	最为简易快速。在男性患者中，该酶的活性常明显下降，故男性半合子可通过酶活性检测确诊，而约30%的女性患者的酶活性可在正常范围，故而对于女性半合子不能单纯借助酶活性作出诊断。
病理检查	光学显微镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电子显微镜下相应的组织细胞胞质内充满嗜锇“髓样小体”，为Fabry 病特征性病理表现。
血、尿Gb3 和血球形Gb3（lyso-Gb3）测定	血浆lyso-Gb3的测定可作为一个非常有用的诊断工具，尤其在诊断Fabry 病女性患者中。
基因检测	无病理检查的女性杂合子患者的确诊有赖于基因检测。

七．法布雷病基因检测确诊后的治疗及预后

Fabry 病的治疗包括特异性治疗和非特异性治疗，理想的治疗方案是两者结合治疗。非特异性治疗主要针对各脏器受累情况给予相应的处理，所有非特异性治疗均来自于临床经验而非随机对照研究。

特异性治疗即为酶替代治疗，可补充缺乏的α-Gal A。许多随机对照临床试验、开放扩展试验结果均显示重组人类α-Gal A 替代治疗Fabry 病患者可减少细胞、组织内Gb3 的沉积，有效减轻患者的肢端疼痛、胃肠道症状，逆转心室肥厚，改善心肌功能，稳定肾功能，从而大大改善患者的生活质量和预后。一些常用的特异性治疗手段如表4所示。

表4 特异性治疗手段

治疗方法	治疗标准
β-半乳糖苷酶A(Agalsidase β)	提取自中国仓鼠卵巢细胞系，用法为每2 周1 mg/kg，静脉滴注2 ~ 4 h。
α-半乳糖苷酶A(Agalsidase α )	采用基因重组的方法从人类成纤维细胞系制备获得，用法为每2 周 0.2 mg/kg，静脉滴注40 min。
探索性治疗	酶增强治疗、底物降解治疗、蛋白稳定性调节治疗、基因治疗等正在研发中。
注：2003 年Agalsidase β 获得美国食品药品管理局（FDA）认证应用于Fabry 病治疗，而欧洲则通过了上述两种药物的应用许可，日、韩等国家及香港、台湾地区亦通过了上述药物的认证，但国内大陆地区目前尚缺乏此类药物。

八．法布雷病基因检测遗传咨询和产前诊断

确诊Fabry 病的患者需进行详细的家系调查，所有的患者均需给予相应的遗传咨询，对成年的高风险女性进行致病基因检测。对于希望生育的男性患者，建议生育儿子可终止致病遗传变异向后代遗传，在孕3 个月前进行性别鉴定即可；对于需要生育的女性患者，则需进行产前诊断，在妊娠11 周左右取胎儿绒毛或在妊娠18 周左右取羊水进行羊水细胞培养，进行GAL基因检测或α-Gal A 酶活性检测。