【佳学基因检测】晚期乳腺癌的诊断治疗与基因检测标准专家共识
遗传病、罕见病基因检测导读:乳腺癌是一个高发的、主要危胁女性的dota2吧雷电竞 。对于这一dota2吧雷电竞 的预防可以通过基因检测、肿瘤风险基因解码来进行。但是对于肿瘤患者来说,主要需要通过靶向用药选择和化疗药优化来提高治疗效果、提升治疗期间的生活质量。在遵循中国乳腺癌晚期诊断与治疗专家共识的过程中,我们还应当根据共识中所采用的dota2吧雷电竞 、化疗药物,进行相对应的基因检测,实现更加优化的诊疗方案。
乳腺癌是女性贼常见的恶性肿瘤之一。我国女性乳腺癌发病率逐年升高,每年新发患者约27万例[1] ,其中 3%~8% 的乳腺癌患者初诊时即为转移性[2] 。即便是接受了手术及规范治疗的早期患者,仍有 30%~40% 会反复转移[3] 。晚期乳腺癌目前虽难以治好,但可通过研发新型治疗药物,优化治疗模式等方法来缓解患者的临床症状,改善患者的生活质量,进一步延长患者的生存期。
维持治疗的理念贼早在白血病治疗中被提出, 而后在非小细胞肺癌和肠癌等实体肿瘤治疗中陆续得到承认。一项基于 11 项随机对照研究的荟萃分析显示,延长一线化疗时间,能提高晚期乳腺癌患者的无进展生存期(progression free survival, PFS)和总生存期(overall survival, OS)[4] 。且有研究表明,持续治疗直到疾病进展能提高晚期乳腺癌患者的生活质量[5-6] 。自此,乳腺癌也开启了维持治疗模式的探索。关于晚期乳腺癌维持治疗的研究缺乏系统性, 目前国内外均缺乏晚期乳腺癌维持治疗的指南或共识。亟需结合研究数据与临床经验,达成共识。
一、维持治疗的概念
1.维持治疗的定义:
本共识所指的维持治疗, 是接受规范的一线化疗(通常 6~8 个周期)后达到疾病控制(包括有效缓解、部分缓解和疾病稳定)的晚期乳腺癌患者,通过延长药物治疗时间,控制肿瘤进展,达到缓解症状,改善生活质量,提高PFS 的目的。
2.维持治疗的模式:
维持治疗的模式大致可分为三类:(1)原方案维持:将一线化疗方案延长至疾病进展或不可耐受;(2)原方案中部分药物维持:一 线化疗后,从原有效方案中选择单个或部分药物来 进行维持;(3)换药维持:经过一线化疗后,换用其他适合维持的化疗药物或内分泌药物进行维持。
3.维持治疗的时间:
建议持续到疾病进展或不良反应难以耐受。在维持治疗过程中,应定期评估患者的临床获益、长期治疗的不良反应、生活质量、 经济水平、家庭照顾及心理状况,适时调整方案。
二、维持治疗的药物及方式选择
1.联合化疗方案:
20 世纪 90 年代的研究发现, 环磷酰胺联合甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF)方案的延长治疗,能提高患者的 PFS,但对于总生存的改善不明显,且增加了不良反应的发生[7-9] 。以蒽环为基础的联合方案延长治疗,虽有研究表明能显著改善患者的PFS和 OS[10] ,但多数研究都只能观察到近期疗效的提高[11-12] 。
随着更加高效和低毒药物的开发,联合维持的方案得到进一步改善。KCSG-BRO702 研究显示, 一线接受吉西他滨联合紫杉醇化疗 6 个周期后,达到疾病控制的患者继续接受该方案维持化疗,能显著改善患者的 PFS(7.5 与 3.8 个月,P=0.026)和 OS(32.3 与 23.5 个月,P=0.047)。亚组分析显示,年龄≤ 50 岁、获得有效缓解(complete response, CR)或 部分缓解(partial response, PR)、发生内脏转移、转移部位≥ 2 个,以及激素受体(hormone receptor, HR) 阴性的患者,更能从联合方案维持治疗中获益。值得注意的是,该研究两组患者的中位年龄分别为 48 和 47 岁,较为年轻,化疗耐受性好。即便如此,维持治疗组 3 级以上白细胞减少的发生率仍显著高于观 察组(61% 与 0.9%,P<0.001)[13] 。
有一项Ⅱ期随机对照研究,比较一线使用口服卡培他滨联合长春瑞滨,与吉西他滨联合紫杉醇和吉西他滨联合多西他赛。结果显示 3 组的疾病控制率(73%、78%、80%)相似,含紫杉类方案的中位 PFS 似乎更长(7.6、9.0、11.4 个月),但 3 组中位 OS 相似(30.2、29.6、31.0 个月)。卡培他滨联合长春瑞 滨组的 2 级脱发、乏力发生率均低于含紫杉方案组。 而吉西他滨联合多西他赛方案组 3 级以上白细胞减 少发生率显著高于其他两组[14] 。
专家建议:部分从一线联合化疗方案中获益且耐受性好的患者,可考虑将联合方案持续用到疾病 进展。治疗中可根据患者耐受情况,适时更改维持 方式及用药时长。可选的联合药物有紫杉类、吉西 他滨、卡培他滨、长春瑞滨等。
2.单药方案:
联合方案维持治疗的不良反应, 常导致减量甚至停药,在降低疗效的同时也影响了 患者的生活质量。因此,使用有效的单一药物进行 维持治疗似乎更为切实可行。MANTA1 研究显示, 使用紫杉醇 3 周方案进行维持治疗,PFS 和 OS 均 无 明显改善[15] 。另一项 GEICAM 2001-01 研究显示, 使用脂质体阿霉素单药维持治疗能显著延长疾病进 展时间,但 OS 无明显改善[16] 。使用紫杉和蒽环类单 药进行维持治疗的证据不充分。
卡培他滨作为一种新型口服氟尿嘧啶类药物, 单药在晚期乳腺癌显示出疗效,使用方便且不良反 应发生率低,使其成为乳腺癌维持治疗的常用药物。 一项Ⅲ期随机对照研究显示,经过卡培他滨联合多 西他赛一线化疗后,达到疾病控制的患者继续口服 卡培他滨进行维持治疗,中位 PFS 达到 8.4 个月,中 位 OS 达到 35.3 个月[17] 。同样,在卡培他滨联合方案 后使用卡培他滨单药维持治疗的疗效和安全性,在 中国的几个研究中也得到证实[18-20] 。
专家建议:维持治疗需要兼顾疗效、安全性与经 济因素。因此,在一线化疗有效的前提下,选用其中 一种适合长期使用、方便、安全又经济的药物进行维 持治疗是目前推荐的方案之一。可选卡培他滨等。
3.节拍维持:
节拍化疗是一种低剂量、短间歇 的新型化疗方式,可能通过抗肿瘤血管生成、免疫调 节等作用发挥抗肿瘤效应。同时具有不良反应发生 率低,治疗耐受性好等特点[21] 。
21 世纪初期一项Ⅱ期单臂研究发现,晚期乳腺 癌一线口服低剂量环磷酰胺联合甲氨蝶呤节拍化 疗,能达到 21 个月的 PFS[22] 。但与之相似的是,其 他含环磷酰胺的联合方案节拍化疗均未能进一步 改善患者的长期生存[23] 。后有研究表明,使用卡培 他滨单药节拍化疗,疗效与传统化疗方案相似,且耐 受性明显提高[24] 。而长春瑞滨单药节拍化疗也在老 年患者中显示出良好的疗效与耐受性[25] 。近年有研 究表明,卡培他滨联合长春瑞滨双口服节拍化疗能 达到 5.6~10.5 个月的 PFS,但均缺乏长期生存获益 的数据[26] 。
然而,目前的节拍化疗,绝大多数都是起始即时 用节拍化疗,而不是仅仅从维持治疗开始才使用节 拍化疗的策略。节拍维持治疗的真正价值,尚有待于中国研究者发起的多中心、前瞻性、随机对照研究 (CAMELLIA/NCTO1917279)[27] 来证实。
专家建议:(1)对于难以耐受常规剂量化疗维 持的患者,可考虑节拍化疗。(2)适合节拍化疗的 药物应为高效、低毒且使用方便的口服制剂,推荐的 有卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺或甲氨蝶呤。
4.靶向药物维持:
(1)人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 阳 性 人 群:
对 于 HER2 阳 性 晚 期 乳 腺 癌,既 往 的 H0648g、M77001 研究均显示,曲妥珠单抗联合化 疗后,予曲妥珠单抗治疗至疾病进展,能显著提高 患者的 PFS 与 OS,且维持阶段的不良反应发生率低[28] 。 CLEOPATRA 研究表明,帕妥珠单抗联合曲妥珠单 抗,在联合化疗结束后继续使用至疾病进展,能显著 提高患者的 PFS 与 OS,且并未增加心脏毒性[29] 。对 于 HER2 阳性且 HR 阳性的患者,一项基于 805 例 患者的回顾性分析显示,HR 状态并不影响患者从 曲妥珠单抗治疗中的获益[30] 。TAnDEM 研究表明, 曲妥珠单抗联合阿那曲唑对比阿那曲唑,一线用 至进展,PFS 得到显著改善,但 OS 改善不明显[31] 。 EGF30008 研究显示,拉帕替尼联合来曲唑对比来曲 唑治疗绝经后患者,一线用至进展,PFS 得到显著改 善,但 OS 改善不明显[32] 。2016 年公布的 PERTAIN 研究显示,使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和芳香 化酶抑制剂(AI)进行维持治疗,比曲妥珠单抗联合 AI维持的PFS更长(18.89与15.80个月,P=0.007)[33] 。 2017 年公布的 ALTERNATIVE 研究结果显示,拉帕 替尼联合曲妥珠单抗和 AI 组的 PFS 比曲妥珠单抗 联合 AI 组更长(11 与 5.7 个月,P=0.006 4)。然而 上述两项研究均缺乏 OS 数据[34] 。
(2) HER2 阴性人群:一项基于 E2100、AVADO 和 RIBBON-1 研究的荟萃分析显示,贝伐珠单抗联 合化疗之后,给予贝伐珠单抗进行维持治疗,可提高 临床获益率,延长 PFS,但 OS 改善不明显[35] 。后有 一项Ⅲ期 IMELDA 研究表明,接受贝伐珠单抗联合 多西他赛一线化疗后,与使用贝伐珠单抗单药维持 治疗相比,给予贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗 能显著提高患者的 PFS 和 OS[36] 。
专家建议:(1) HER2 阳性晚期乳腺癌,如抗 HER2 治疗有效,建议持续使用至疾病进展。(2)对 于使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗并获益的患 者,建议继续使用双靶药物维持治疗。但考虑到患 者耐受情况和经济因素,可考虑使用曲妥珠单抗维 持。(3)对于接受抗 HER2 治疗后达到 CR 数年的患者,考虑到患者经济因素,可暂时中断治疗。(4) 对于 HER2 阳性且 HR 阳性的患者,经过一线化疗 联合抗 HER2 治疗后,不推荐单用内分泌治疗维持, 建议以抗 HER2 治疗维持,同时也可加用内分泌治 疗进行维持。(5)HER2 阴性乳腺癌目前缺乏特异 性治疗的药物。贝伐珠单抗在中国无乳腺癌病种适 应证,且缺乏长期生存获益的数据,鼓励贝伐珠单抗 联合化疗在维持治疗中的临床研究探索,临床若有 需要,可酌情考虑使用。
5.内分泌治疗维持:
对于 ER +/HER2 - 的晚 期乳腺癌患者,接受了一线化疗达到疾病控制之后, 应给予化疗还是内分泌维持治疗,缺乏头对头的大 型临床研究证实。一项系统性综述显示,内分泌维 持治疗目前多为小样本研究或回顾性分析。与不做 维持治疗相比,使用内分泌维持治疗能改善症状,延 长 PFS,且提高患者生活质量[37] 。2017 年美国临床 肿瘤协会报道的一项前瞻性的多中心Ⅱ期单臂研究 显示,一线化疗获益后采用氟维司群的维 持治疗中 位无进展生存达 16.1 个月[38] 。此外,有部分Ⅱ期单 臂研究显示了化疗联合内分泌治疗进行维持的可能 性[39] ,但仍缺乏足够的证据支持。
专家建议:对于 HER2 -,HR+ 的晚期乳腺癌 患者,一线接受化疗获益后,使用内分泌维持治疗是 一种合理的选择。如果一线接受化疗获益且对化 疗耐受尚可,也可以继续使用化疗维持。内分泌维 持药物的选择,应参照一线内分泌治疗药物的选择 策略。 顾问组成员名单(按
(责任编辑:佳学基因)