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【佳学基因检测】基因检测指导曲妥珠单抗emtansine正确治疗的作用机制和耐药性

【佳学基因】基因检测指导CD47阻断如何增强曲妥珠单抗的抗肿瘤疗效 根据乳腺癌的靶向药物正确治疗的历史,HER2特异性单克隆抗体曲妥珠单抗一直是治疗基因检测HER2+乳腺癌的主要药物。其治

佳学基因检测】基因检测指导曲妥珠单抗emtansine正确治疗的作用机制和耐药性


在15%到20%的原发性乳腺癌中基因检测存在人表皮生长因子受体-2(HER2,ErbB2)的过度表达和扩增。dota2吧雷电竞 用药指导基因解码850使用之前,基因检测HER2阳性乳腺癌患者通常有不利的结果,但在发现曲妥珠单抗(一种与HER2细胞外亚区IV结合的重组人源化单克隆抗体)后,这种情况发生了根本性变化。曲妥珠单克隆抗体在临床前和临床试验中均显示出显著的抗dota2吧雷电竞 疗效,曲妥珠单抗用于治疗基因检测HER2阳性乳腺癌可以被认为是dota2吧雷电竞 的临床治疗学的一个里程碑。然而,正确dota2吧雷电竞 治疗基因解码的大数据分析发现绝大多数接受治疗的患者最终对曲妥珠单抗产生耐药性。

自1998年引入曲妥珠单抗以来,其他几种HER2靶向药物已在临床试验中进行了评估。拉帕替尼是一种口服的HER1和HER2酪氨酸激酶小分子抑制剂,在曲妥珠单抗治疗后进展的转移性乳腺癌(MBC)的治疗中,与单独使用卡培他滨相比,联合使用卡培他滨具有更好的疗效。至于曲妥珠单抗,最初有反应的患者经常对拉帕替尼产生耐药性。最近,肿瘤靶向药物的研究发现,与安慰剂、曲妥珠单抗和多西紫杉醇相比,与曲妥珠单克隆抗体和多西他赛联合使用时,与HER2阳性MBC的一线治疗更有效,这是一种与HER2细胞外部分的亚结构域II结合并抑制受体二聚化的重组人源化单克隆抗体。

尽管有这些新的治疗选择,HER2阳性MBC仍然是一种不治之症。在这篇综述中,我们讨论了曲妥珠单抗emtansine(T-DM1)的作用机制,这是一种新型药物,在有效性和安全性方面挑战了所有现有的HER2阳性转移性乳腺癌系统疗法,以及对它的耐药机制。T-DM1是20世纪70年代提出的将抗体用作药物载体以达到高度特异性靶点的原理的一个很好的例子。

抗体-药物偶联物(ADC)是一种将细胞毒性药物特异性地传递给癌细胞的方法。交付后,ADC内化,并在癌细胞内释放游离、高活性的细胞毒性剂,最终导致细胞死亡。有效ADC的成分通常包括:(i)人源化或人单克隆抗体,其通过引起受体介导的内吞作用选择性和特异性地向癌细胞递送细胞毒性剂;(ii)可杀死细胞的细胞毒性剂;和(iii)将细胞毒性剂结合到抗体的连接物。第一个靶向HER2受体的ADC是T-DM1(ado曲妥珠单抗emtansine;T-MCC-DM1;Kadcyla®),它是曲妥珠单克隆抗体和细胞毒性部分(DM1,梅坦辛衍生物)的结合物。T-DM1平均每个曲妥珠单抗分子携带3.5个DM1分子。每个DM1分子通过不可还原的硫醚连接物(N-琥珀酰亚胺-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸盐)与曲妥珠单抗共轭;SMCC,共轭后的MCC)。

除了HER2在dota2吧雷电竞 中的低表达外,与T-DM1疗效不佳相关的临床、生物学和药理学因素尚不有效清楚。然而,与T-DM1作用的生物学机制密切相关的因素是很好的候选因素,可以在T-DMI抗性中发挥作用。DM1及其代谢产物(赖氨酸-MCC-DM1)需要在癌细胞中积累,以达到超过引发细胞死亡阈值的浓度[12]。在此,我们总结了可能影响细胞内DM1浓度的因素,从而导致对T-DM1的耐药性。

基因检测癌细胞上HER2的表达对T-DM1的疗效至关重要。对晚期乳腺癌进行的两项II期试验(TDM4258g和TDM4374g)的回顾性分析显示,基因检测HER2阳性癌症(定义为免疫组织化学(IHC)3+或荧光原位杂交+)的患者比HER2正常癌症的患者对T-DM1的反应更频繁;TDM4258g的客观缓解率分别为34%和5%,TDM4374g分别为41%和20%。当在HER2 IHC 3+疾病亚组中通过定量逆转录酶-聚合酶链反应定量基因检测癌症HER2 mRNA水平时,HER2 mRNA浓度中位数或更高的患者对T-DM1的反应比浓度较低的患者更频繁(在TDM4374g中,反应率分别为50%和33%,在TDM4258g中,分别为36%和28%)。由于原发肿瘤HER2含量有时可能与大多数转移性病变的含量不一致,因此可能应从最新的癌症活检组织材料而不是原发肿瘤中进行定量HER2分析。

T-DM1与HER2胞外结构域的结合触发HER2-T-DM1复合物通过受体介导的内吞作用进入癌细胞。复杂内化率高可能导致细胞内DM1浓度高,内吞速率减慢可能导致对T-DM1失去敏感性。然而,目前尚不清楚内化率在不同癌症中是否不同,影响内化率的因素尚需借助基因解码进一步明确。

含有HER2-T-DM1复合物的内化内吞小泡融合并形成早期内吞体。早期内体的内容物可以再循环回细胞膜,或者早期内体可以成熟为溶酶体,在溶酶体中T-DM1的抗体部分发生蛋白水解降解。HER2-T-DM1货物装载溶酶体的动力学可能会影响细胞内DM1水平。T-DM1治疗导致HER2蛋白的细胞内转运缺陷,这与有丝分裂不是抗微管药物的唯一靶点,而是微管上的转运的假设并不矛盾。

 

 

(责任编辑:佳学基因)
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