【佳学基因检测】风湿性疾病Behçet's Disease白塞病的基因检测

什么是白塞病？

白塞病一般指贝赫切特综合征。贝赫切特综合征又称白塞病、贝希特病，简写为BD， 是一种炎症性疾病，是血管炎的一种。可能影响各种大小的动脉和静脉。其特点是临床表现多样，包括口腔和生殖器溃疡，这是血管炎的标志性病变，以及血管、胃肠道、关节和中枢神经系统表现。这种疾病男性发病较多，中东和亚洲发病率更高。
 

白塞氏病、贝希特病的基因解码

白塞病是从基因信息进代获益明显的一种血管炎。迄今为止基因解码已经对该疾病进行了五次大规模的基因研究，其中有四次GWASs和一次免疫芯片分析。这些分析发现了大量一致的遗传风险位点，包括HLA区域。与其他血管炎一样，HLA区域是白塞氏病的主要易感位点，经典等位基因HLA-B*51与该疾病之间的相关性在过去几年中已在不同种族群体中得到一致确认。此外，对该区域的密集基因分型和注释发现了更多的独立信号。在这方面，2013年发表的一项研究报告称，HLA-B*51和白塞氏病之间的相关性可以通过位于HLA-B和MICA基因之间的SNP来解释。基因解码还确定了HLA区域内的三个不同的位点，分别位于PSORS1C1（银屑病易感性1候选1）、上游HLA-F-AS1（HLA-F反义RNA 1）和HLA Cw*16:02。此外，随后的免疫芯片研究还增加了两个基因位点，HLA-B*57和HLA-A*03，这说明HLA-B*51基因序列对白塞氏病的发生具有独立的影响。

佳学基因同同时解码了HLA区域以外的几个位点，找出了同白塞氏病这种脉管炎的发生有强烈相关性的位点。2010年，在日本和土耳其人群中进行的第一次关于白塞氏病的GWASs研究发表，证明了IL10和IL23R/IL12RB2在白塞氏病的发生中的所展示的遗传风险信息。随后在对西班牙白塞式患者进行的免疫芯片研究中证实了与IL23R/IL12RB2基因座与疾病发生的相关性。IL10编码一种细胞因子，通过抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12和IL-1）的表达而发挥作用，但也通过增强B细胞存活、增殖和抗体产生促进B细胞反应。IL23R/IL12RB2基因座包含两个在炎症反应中起关键作用的基因。IL23R编码IL-23受体的一个亚单位，而IL12RB2编码IL-12受体链。IL-12和IL-23分别参与Th1和Th17细胞介导的免疫反应。

此外，一项后续研究对来自土耳其GWA的数据进行了解码和注释，确定了四个与白塞氏病易感性相关的新位点，它们是CCR1/CCR3（C-C基序趋化因子受体1/3）、STAT4（信号转导和转录激活因子4）、KLRC4（杀伤细胞凝集素样受体C4），ERAP1（内质网氨肽酶1）。所有这些位点在免疫反应中都起着相关作用。CCR1和CCR3基因形成一个趋化因子受体基因簇，也包括染色体区域3p21上还的CCR2、CCRL2、CCR5和CCXCR1。这些基因编码的蛋白质对于将效应免疫细胞招集到炎症部位至关重要。STAT4编码的蛋白质是STAT转录因子家族的成员，介导对IL-12、IL-23和1型干扰素的反应，并调节Th1和Th17淋巴细胞的分化。在KLRC4区域检测到的信号位于包含五个自然杀伤（NK）细胞受体基因（KLRK1、KLRC1、KLRC2、KLRC3和KLRC4）的单倍型区内，其中一些基因充当CD4+和CD8+T细胞的共刺激因子。最后，ERAP1编码一种氨基肽酶，该酶对通过HLA I类分子呈递抗原至关重要。有趣的是，ERAP1基因序列的变化优先为HLA-B*51阳性个体带来白塞氏病的发病风险，因此表明两种蛋白质之间存在相互作用。

2013年，对韩国白塞式病患者进行的第三次GWAS揭示GIMAP4（鸟苷-5′-三磷酸酶（GTPase）IMAP家族成员4）为新的易感位点。该基因编码一种属于GTP结合超家族和核苷酸结合蛋白免疫相关核苷酸（IAN）亚家族的蛋白质，该蛋白质似乎在调节T细胞凋亡中发挥作用。基因解码进行的功能研究表明，该区域内最相关SNP的次要等位基因与较低的蛋白质活性相关，并且白塞病患者的CD4+T细胞GIMAP4表达减少。

编码IL-12 p35亚单位的IL-12a与白塞病之间的全基因组关联也在对混合队列（包括西欧、中东和土耳其BD病例）进行的GWAS中得到了明确。在随后的免疫芯片研究中证实了这种关联，其中JRKL/CNTN5（jerky-like/contactin 5）位点也被确定为白塞氏病的一个新的遗传风险因素。JRKL编码的蛋白质功能未知，而CNTN5编码免疫球蛋白超家族的一个成员，在神经系统发育过程中介导细胞表面相互作用。
 

白塞病基因解码推进白塞病的有效治疗

近年来，由于对该病致病机制的了解不断增加，白塞病的治疗已经发生重大的改变。基因学的发现证明了在白塞氏病中由Th1和Th17细胞介导的免疫反应的显著作用，多种促炎症分子参与了白塞病的病理形态。这促进了新的生物疗法的研究和出现，其中大多数针对细胞因子。

在这方面，抑制IL-1和IL-6在小病例系列和临床试验中显示了最有趣的结果。具体而言，三种IL-1阻滞剂在白塞氏病患者中显示出临床疗效，IL-1受体拮抗剂Anakina，以及直接靶向IL-1分子的卡那单抗和gevokizumab，已证明对所有白塞病的临床表现有效，尤其是对最严重的眼部疾病。与IL-6抑制有关，托昔单抗已被证明在治疗伴有神经系统受累的白塞病患者以及控制葡萄膜炎方面非常有效，尽管在治疗粘膜皮肤表现方面结果不尽如意。乌司他单抗和塞库单抗在病例系列研究中也显示了临床疗效。此外，乌司他单抗的临床效用目前正在进行2期临床试验（NCT02648581）。

虽然有更明确的证据表明T细胞参与白塞氏病，但一些研究表明B淋巴细胞可能具有致病作用。事实上，使用利妥昔单抗去除B细胞也已成为白塞氏患者的一种有希望的治疗方法。

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