【佳学基因检测】McCune-Albright综合征风险检测在哪儿做比较好？

遗传病、罕见病基因检测导读：

纤维异常增生是一种罕见的嵌合病症，其中骨骼被结构不健全的纤维骨组织取代。 它是由 GNAS 中散发的合子后激活突变引起的，导致受影响组织中 GαS 蛋白信号传导失调。 这表现为广泛的临床表现，从不明显的孤立性病变到伴有畸形、骨折、功能障碍和疼痛的严重疾病。 纤维异常增生可能单独存在或与功能亢进的内分泌病和咖啡牛奶斑相关，称为 McCune-Albright 综合征。 佳学基因检测总结了通过基因解码对纤维异常增生病理生理学的理解，描述了关键的临床前和临床研究，并详细介绍了当前的诊断和治疗方法。

纤维增生异常与McCune-Albright综合征基因检测基础知识：

纤维异常增生 (纤维异常增生) 是一种罕见的嵌合病，导致正常骨骼被纤维骨组织替代。 由此产生的骨骼被削弱，容易骨折和畸形，导致疼痛和功能障碍。 由于不同程度的嵌合体，纤维异常增生 具有广泛的临床表现，导致从无症状到严重致残的疾病。 纤维异常增生 可能单独发生，或与骨骼外疾病一起发生，包括色素沉着过度的皮肤病变和功能亢进的内分泌病。 纤维异常增生 和一种或多种骨骼外特征的组合称为 McCune-Albright 综合征 (MAS)。
 

McCune-Albright 综合征是一种影响骨骼、皮肤和几种产生激素（内分泌）组织的疾病。

McCune-Albright 综合征患者的骨骼中会出现异常的疤痕样（纤维）组织区域，这种情况称为多发性骨纤维发育不良。 多骨症是指多处骨骼可能出现异常区域（病灶）； 它们通常局限于身体的一侧。 用纤维组织替代骨骼可能导致骨折、生长不均匀和畸形。 当颅骨和颌骨发生病变时，会导致面部生长不均匀（不对称）。 长骨也可能出现不对称； 腿骨的不均匀生长可能导致跛行。 也可能发生脊柱异常弯曲（脊柱侧弯）。 骨骼病变可能会癌变，但这种情况发生在不到 1% 的 McCune-Albright 综合征患者身上。

除了骨骼异常外，受影响的个体通常会有浅棕色的皮肤斑块，称为牛奶咖啡斑，可能从出生就存在。 McCune-Albright 综合症中牛奶咖啡斑点的不规则边界经常被比作缅因州海岸的地图。 相比之下，其他疾病中的牛奶咖啡斑点具有平滑的边界，与加利福尼亚海岸相比。 与骨骼病变一样，McCune-Albright 综合征中的牛奶咖啡斑可能只出现在身体的一侧。

患有 McCune-Albright 综合征的女孩可能会提早进入青春期。 这些女孩通常在 2 岁时出现月经出血。这种月经提前出现被认为是由过量的雌激素引起的，雌激素是一种女性性激素，由其中一个卵巢中发育的囊肿产生。 不太常见的是，患有 McCune-Albright 综合征的男孩也可能会出现青春期提前。

McCune-Albright 综合征患者也可能出现其他内分泌问题。 甲状腺是颈部底部的蝴蝶形器官，可能会变大（称为甲状腺肿）或形成称为结节的肿块。 大约 50% 的受影响个体会产生过量的甲状腺激素（甲状腺功能亢进症），导致心率加快、高血压、体重减轻、颤抖、出汗和其他症状。 脑垂体（大脑底部的一种结构，可以产生多种激素）可能会产生过多的生长激素。 过量的生长激素会导致肢端肥大症，这是一种以手脚粗大、关节炎和通常被描述为“粗糙”的独特面部特征为特征的疾病。 过度的生长激素分泌也可能导致骨骼中纤维异常增生的扩大，最明显的是颅骨。 极少数情况下，受影响的个体会出现库欣综合征，即肾上腺产生的皮质醇激素过多，肾上腺是位于每个肾脏顶部的小腺体。 库欣综合征会导致面部和上半身体重增加、儿童生长缓慢、皮肤脆弱、疲劳和其他健康问题。 在 McCune-Albright 综合征患者中，库欣综合征仅在 2 岁之前发生。

McCune-Albright 综合征也可能出现其他器官和系统的问题，例如称为息肉的非癌性（良性）胃肠道增生和其他异常。

佳学基因检测对McCune-Albright 综合征的大数据分析

纤维异常增生/McCune-Albright综合征的流行病学了解甚少。 轻度、无症状的 纤维异常增生 通常在影像学研究中偶然发现，许多患者可能未被确诊。 此外，纤维骨性病变的特征较差，这可能导致孤立性骨病变患者被过度诊断为单发性 纤维异常增生。 此外，被诊断为“单发性”纤维异常增生 的患者可能无法针对多发性和内分泌疾病进行适当的评估，因此难以确定这些亚型的相对患病率。 一项包含 487 名诊断为颅面 纤维异常增生 患者的 18 个系列的荟萃分析报告称，56% 患有单骨病，47% 患有多骨病，7% 患有 MAS。 目前尚不清楚是否对这些患者进行了亚临床内分泌疾病筛查，从而质疑这些发现的普遍性。

McCune-Albright综合征的致病基因鉴定基因解码：基因检测的科学依据

纤维异常增生/McCune-Albright综合征是由染色体 20q13.3 上 GNAS 位点的偶发性合子后突变引起的。 人类 GNAS 基因座非常复杂，编码四种主要转录本 GαS、XLαS、NESP55 和 A/B，以及反义转录本 GNAS-AS1（图 1）。 有义转录本是通过使用四个不同的启动子并将四个独特的第一外显子选择性剪接至常见外显子 2-13 产生的。 转录物的等位基因和组织依赖性表达受替代启动子的差异甲基化调节。 XLsα、A/B 和 GNAS-AS1 从父本等位基因选择性表达，而 NESP55 从母本等位基因表达。 相比之下，GαS 转录物在大多数组织中没有印记，并且在骨骼中表现出随机的不对称双等位基因表达。

图1：染色体 20q13.3 上 GNAS 基因座的示意图。

GNAS 基因座编码四个主要的有义转录本 GαS、XLαS、NESP55 和 A/B，以及一个反义转录本 GNAS-AS1。 有义转录本是通过将四个独特的第一外显子选择性剪接至常见外显子 2-13 产生的。 XLαS、NESP55、A/B 和 GNAS-AS1 转录物的等位基因和组织依赖性表达受其启动子的差异甲基化调节。 GαS 转录物在骨骼中表现出随机不对称双等位基因表达。 方框和连接线分别代表外显子和内含子。 箭头指示转录方向。 星号表示母本或父本等位基因上印迹启动子的甲基化。
 

纤维异常增生/McCune-Albright综合征中所有已知的致病突变都会导致组成型活性 GαS 信号蛋白的产生。 由 Gα、Gα 和 Gα 亚基组成的异三聚体 G 蛋白充当分子开关，将信号从细胞表面上的配体结合 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 转导至细胞内效应子。 GαS 属于一类激活 Gα 亚基，通过上调腺苷酸环化酶产生的环腺苷酸 (cAMP) 和激活蛋白激酶 A 发出信号。Gα 蛋白具有内在的 GTP 酶活性，通过将它们从活性 GTP- 结合构象到非活性 GDP 结合构象。 与 GPCR 结合的激动剂促进 Gα 亚基的 GDP 释放，使 GTP 结合并从而激活 G 蛋白。 纤维异常增生/McCune-Albright综合征中超过 95% 的 GαS 突变发生在外显子 8 的 R201 位置，精氨酸最常被半胱氨酸或组氨酸残基取代。 大约 5% 的突变发生在外显子 9 的 Q227 位置。任一密码子的突变都会抑制 GαS 的 GTPase 活性并导致下游信号传导延长（图 2）。 此外，最近的证据表明，带有 R201C 突变的 GDP 结合 GαS 在生理条件下处于活性构象，可以激活腺苷酸环化酶。 直接比较不同致病突变对 GαS 酶活性和下游效应的影响的公开数据有限。 此外，不同 GαS 突变的相对临床致病性尚不清楚。

图 2：纤维异常增生/McCune-Albright综合征中的 G 蛋白偶联信号上调。

纤维发育不良是由 GNAS 中的合子后突变引起的，这会导致组成型信号 GαS 蛋白的表达。 突变体 GαS 以配体非依赖性方式激活腺苷酸环化酶，导致环 AMP 过量产生并延长下游信号传导。 在骨骼中，这会促进未成熟成骨细胞祖细胞的增殖，从而导致结构异常基质的形成，伴随着纤维化增加、矿化减少、皮质变薄和造血骨髓的消失。 AC，腺苷酸环化酶； Gs 的 α/β/γ、α/β/γ 亚基； GTP，三磷酸鸟苷； ATP，三磷酸腺苷； PPi，焦磷酸盐； cAMP，环磷酸腺苷。

国际临床病例数据库中没有收录人类 GαS 中的种系激活突变，因此被认为是胚胎致死的。 Happle 的经典致病假说认为，体细胞嵌合体允许携带突变的细胞与正常细胞紧密结合，对于 纤维异常增生/McCune-Albright综合征中存活率较低的突变细胞的存活至关重要。 因此，纤维异常增生/McCune-Albright综合征的致病性突变被认为发生在胚胎发生的早期阶段。

在发育过程中，突变后代细胞迁移到骨骼和骨骼外组织的不同部位，导致组成型活性 GαS 的嵌合表达，并导致受影响个体的广泛疾病负担。 一个有吸引力且被广泛接受的理论将疾病表达的多样性归因于突变的发育时间，较早的突变会导致更广泛的疾病。 大多数多发性 纤维异常增生 和 McCune-Albright综合征病例涉及来自至少两个不同胚层的组织，因此只能由原肠胚形成前发生的突变引起。 例如，近端股骨和颅面骨是 纤维异常增生 中最常受影响的部位，并且由于这些骨骼分别从中胚层和神经嵴外胚层发育而来，因此影响一个人这两个部位的多骨性 纤维异常增生 只能由突变事件引起 发生在不可逆转的血统之前。

GαS（R201C 和 R201H）中最常见的激活氨基酸取代是由过渡突变引起的，过渡突变是由于有义或反义 DNA 链上保守的 CGT 密码子上的甲基化胞嘧啶碱基脱氨基而产生的。 基因组印记涉及大规模去甲基化和从头甲基化事件，发生在胚胎发生的桑葚胚期和胚泡期之间的 CG 二核苷酸处。 由于 GNAS 基因座被印记，一个有吸引力的假设是 纤维异常增生/McCune-Albright综合征引起的突变发生在原肠胚形成之前的这个狭窄的发育窗口内。 然而，这些突变的确切激发事件尚不清楚。 不同人群和地理区域的流行率没有明显增加表明突变事件可能随机发生，但尚不清楚环境或遗传因素是否可能使某些个体易感。

对 纤维异常增生 中广谱疾病负担的替代解释包括不同个体突变干细胞的存活或迁移能力的差异。 然而，这些差异的分子基础是佳学基因解码的工作重点之一。

基因解码：建立基因突变与疾病征状的关系

纤维异常增生 是由于正常骨骼被异常的、结构不健全的纤维骨组织替代，伴随着造血骨髓的消失。 纤维组织富含成骨细胞样细胞，这些细胞表达成骨成熟早期阶段的标志物，这表明不受控制的 GαS 介导的信号传导会损害成骨祖细胞向成熟成骨细胞和骨细胞的分化。 未成熟的骨祖细胞增殖并产生过量的异常骨基质，主要由编织骨组成。 此外，有证据表明发育不良的骨中有活跃的破骨细胞生成和骨吸收增加。 纤维异常增生 病变和培养的具有激活 GαS 突变的骨髓基质细胞都会产生高基础水平的 IL-6，IL-6 是一种介导破骨细胞生成的细胞因子，可能是对突变细胞产生过量 cAMP 的反应。 因此，发育不良的骨似乎经历了主动重塑，骨形成和吸收速度加快。

近 50% 的 纤维异常增生/McCune-Albright综合征患者表现出一定程度的肾磷酸盐消耗。 这归因于与年龄匹配的对照组相比，纤维异常增生 患者的循环 FGF23 水平升高。 FGF23 是磷酸盐稳态的重要调节剂，通常由积极参与骨形成的成骨细胞和骨细胞产生。 该激素通过下调肾小管磷酸盐转运蛋白 NaPi-2a 和 NaPi-2c 的表达来抑制肾磷酸盐重吸收。 此外，FGF23 可降低活性 1,25-二羟基维生素 D 的水平，从而通过抑制 1α-羟化酶活性和增加 24α-羟化酶活性来减少肠道磷酸盐吸收。 在 纤维异常增生 病变中，FGF23 由骨小梁内衬的未成熟成骨细胞以及成熟骨细胞产生。 FGF23 水平与骨骼疾病负担和疾病活动相关，这表明 FGF23 的过量产生是由于 FG 病变内活性成骨细胞的积累，而不是单细胞水平的过量产生。 值得注意的是，尽管 FGF23 的循环水平很高，但低磷血症性佝偻病/骨软化症的发病率非常低。 这归因于表达活性 GαS 突变蛋白的成骨细胞中弗林蛋白酶对完整 FGF23 的切割和失活增加。

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