【佳学基因检测】先天性心脏病分子诊断怎么做？

分子诊断导读：

先天性心脏病是一种由基因序列异常引起的疾病。诊断和治疗需要采用分子诊断技术。佳学基因通过基因解码建立这一疾病的临床表征与基因序列变化的关系，可以提供致力找到病因、阻断遗传的基因解码和出于风险考虑的基因检测。先天性心脏病（CHD）是最常见的先天性畸形，也是导致死亡的主要原因。 根据《心脏病的基因序列及其基因检测机构》，90% 的先天性心脏病（CHD） 病例由遗传病因引起，但是如果采用数据库比对技术，高达 55% 的患者通过数据库比对采用的分子诊断无法得到。 致病基因鉴定基因解码发现拷贝数变异和非整倍性约占总病例的 23%，基因解码采用高通量基因组技术揭示了先天性心脏病（CHD）多种不同类型的遗传变异。 通过高通量测序鉴定出的第一个冠心病风险基因型是从头突变，其中许多发生在染色质修饰基因中。 小鼠心脏发生模型进一步支持了染色质修饰先天性心脏病（CHD）突变的破坏性。 通过对人群规模的先天性心脏病（CHD） 队列进行测序也鉴定出了传递性突变，许多传递性突变富含纤毛基因和 Notch 或 VEGF 途径基因。 虽然基因解码在确定先心病的病因方面已经取得了很大的进展，但还需要做更多的工作来优化所有先心病家族的诊断过程。 对冠心病的复杂遗传解释开始在医生之间推广，也需要对非常大的冠心病队列应用越来越复杂的分析策略，为遗传上无法解决的患者提供分子诊断。 佳学基因从先心病的遗传结构和参与其发病机制的生物学途径更为清晰和正确的为先心病患者提供分子诊断。

先天性心脏病疾病介绍：

先天性心脏病是先天性畸形中最常见的一类，约占各种先天畸形的28%，指在胚胎发育时期由于心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起的解剖结构异常，或出生后应自动关闭的通道未能闭合（在胎儿属正常）的情形。先天性心脏病发病率不容小视，占出生活婴的0.4%～1%，这意味着我国每年新增先天性心脏病患者15～20万。先天性心脏病谱系特别广，包括上百种具体分型，有些患者可以同时合并多种畸形，症状千差万别，最轻者可以终身无症状，重者出生即出现严重症状如缺氧、休克甚至夭折。根据血液动力学结合病理生理变化，先天性心脏病可分为发绀型或者非发绀型，也可根据有无分流分为三类：无分流类（如肺动脉狭窄、主动脉缩窄）、左至右分流类（如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭）和右至左分流（如法洛氏四联症、大血管错位）类。

先天性心脏病基因解码

根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，过去有部分机构和医务人员认为先天性心脏病不是遗传性疾病，甚至有人认为该病不是由基因引起的，先天性心脏病发生的内在基因原因被忽视。佳学基因通过基因解码找到并定位了导致这一疾病发生的原因，提出了先天性心脏病的遗传风险，并建议通过基因检测明确和排除风险，让后代、二胎不再患有先天性心脏病，实现先天性心脏病遗传阻断的目的。

非整倍体和拷贝数变异

核型分析基因检测可以检测大于 5-10 Mb 的染色体改变，并发现与先天性心脏病（CHD）相关的非整倍体，包括 21 三体（房室管缺陷）、18 三体（VSD 和肺动脉狭窄）、13 三体（ASD、VSD 和 TGA）、Turner 综合征（室间隔缺损、主动脉缩窄和主动脉瓣狭窄）和克兰费尔特综合征（埃布斯坦异常和法洛四联症 [TOF]）。 佳学基因综述了非整倍体及其与先天性心脏病（CHD）的关系。

拷贝数的增加和减少对综合征性和非综合征性先天性心脏病（CHD）都有很大影响。 经常由拷贝数变异 (CNV) 引起的先心病包括 22q11.2 缺失综合征、Williams-Beuren 综合征（7q11.23 缺失）、Cri-Du-Chat 综合征（5p15.2 缺失）、猫眼综合征（22q11 倒位或重复） 、雅各布森综合征（11q缺失）、1p36缺失综合征、1q21.1缺失/重复综合征、8p23.1缺失综合征等。 通过全外显子组测序 (WES) 和基因型阵列对 538 名先心病三人组进行大型队列分析，结果显示 9.8% 的患者存在新发 CNV，而之前没有发现遗传发病机制。 先心病致病基因鉴定基因解码开展的一项针对 2517 名 WES 冠心病患者的扩大队列研究发现，5.22% 的病例中存在新生 CNV，而且新生 CNV 的存在也与心外异常和临床结果（例如无移植生存期和最终时间）显着相关。

新发突变

致病基因鉴定基因解码应用 WES 系统评估从头单核苷酸变异和小插入/缺失对先天性心脏病（CHD）测序的 362 个三人组（CHD 患者及其父母）的影响，并使用病例对照设置来表明先天性心脏病（CHD）患者相对富集 de 发育中心脏（HHE 基因）中高度表达的基因的新生突变（DNM。 此外，心脏病基因解码基因检测的研究表明，先天性心脏病（CHD）患者的染色质修饰基因中 DNM 富集； 如今，预计这些疾病将占所有先天性心脏病（CHD） 的 2.3%。 心脏病基因解码基因的研究表明，染色质修饰 DNM 占综合征性 CHD（与 NDD 或 ECA 相关）的 28%。

基因解码研究表明，DNM 解释了大约 10% 的先天性心脏病（CHD），佳学基因的模型分析表明，至少 400 个富含致病性 DNM 的基因导致 CHD。 然而，富含 DNM 的 CHD 基因包还在不断丰富。 发现的含有一种以上蛋白质损伤性 DNM 的 CHD 基因数量已经增加到 66 个（ 2645 个病例三人组），这清楚地表明还有更多的 CHD 风险基因未被列入通用的基因检测数据库中。

这些研究结果表明，DNM 中与 CHD 相关的最重要的一类基因是染色质修饰基因。 染色质修饰剂通过控制 DNA 的进入来调节转录。 染色质修饰，例如乙酰化、甲基化和泛素化，发生在四个核心组蛋白（H2A、H2B、H3 和 H4）上。 由于染色质修饰的添加和去除会改变 DNA 的紧密度，因此在发育过程中适当的控制至关重要。鉴于染色质修饰剂在心脏发育中的主要作用，与对照组相比，CHD 患者的染色质修饰剂变异显着丰富也就不足为奇了。 表观遗传修饰剂的变异可以对患者产生多效性影响，因为它们影响许多基因的表达。 值得注意的是，染色质修饰剂中存在 DNM 的患者已被证明患 NDD 的风险增加。 因此，这些基因的突变有可能成为预测先心病临床结果的推定生物标志物。
Molecular Genetics and Complex Inheritance of Congenital Heart Disease - PMC (nih.gov)

如何做先天性心脏病基因检测？

佳学基因组织了国际和国内这一领域的病理学家、分子生物学家、基因信息专家，利用基因解码技术，明确并定位了导致先天性心脏病发生的基因原因、基因片段和基因位点，通过基因检测在婚前、孕前、发病前或者是发病后都能正确地知道体内是否有导致先天性心脏病发生的基因序列。检测非常简单。只需要在社区诊所、当地医院采集少量抗凝静脉血，并将抗凝静脉血快递到佳学基因基因解码实验室就可以了。致电4001601189，也可以得到佳学基因解码师的帮助。

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