【佳学基因检测】肌张力障碍的临床表现及其基因检测

肌张力障碍的核心临床特征包括受自主动作的影响、溢出性肌张力障碍（与原发运动在解剖学上不同的无意识肌肉收缩）、镜像肌张力障碍（由对侧运动引起的单侧异常姿势）以及某些情况下的肌张力障碍性震颤（运动是振荡性的，但不严格有节奏、不规律和有规律）。肌张力障碍和肌张力障碍性震颤也可能具有方向性，在某些位置的运动会恶化，而在其他位置的运动会改善（“零点”）。另一个核心特征是存在缓解动作（感觉技巧或拮抗动作），通常涉及简单动作但不对肌张力障碍运动进行强力抵抗。肌张力障碍通常因焦虑、压力或情绪亢奋而加剧，或发生在患者疲倦或疲劳时；肌张力障碍会随着放松而减轻，通常在睡眠期间缓解。佳学基因检测为大家介绍了一种临床诊断肌张力障碍的有用方法（表 1）。

肌张力障碍的分类

2013 年肌张力障碍共识分类涉及两个不同的轴线¹：

• 轴 I（临床特征）涉及（1）发病年龄、（2）身体分布、（3）时间模式和（4）相关临床特征^。1

• 轴 II（病因）涉及两个互补的特征：（1）潜在的神经系统病理（影像/诊断测试），以及（2）疾病是遗传性、获得性还是特发性^。1

常染色体显性孤立性肌张力障碍

常染色体显性孤立性肌张力障碍是最常见的遗传性肌张力障碍。当肌张力障碍在多代家族成员中出现时，应怀疑存在常染色体显性病因，尤其是当这涉及早发性全身性肌张力障碍病例时。然而，由于新生突变或外显率降低，情况可能并非总是如此。

DYT - TOR1A (DYT1) 是最常见的早发性全身性肌张力障碍，涉及TOR1A中的 GAG 框架内缺失^，在阿什肯纳兹犹太血统的个体中尤为普遍，外显率较低 (30%)。^{30发病时常涉及局部腿部或随后的手臂受累，然后迅速蔓延}，而 20% 可能保持局部性，通常涉及书写痉挛。30 ^DBS非常有益^。38、39

DYT- THAP1 (DYT6) 是另一种常见的早发性孤立性肌张力障碍，其外显率较低（48%）。²⁷发病主要在颅颈或手臂，偶尔累及口颌，并可能全身化，^40如病例10 – 2所示。DBS 是有益的^。38、39

DYT- GNAL肌张力障碍主要发生在成人中，表现为颈部肌张力障碍，并可能扩散，导致节段性肌张力障碍。42 ^DYT- ANO3肌张力障碍也有颈部发病，常涉及头部和肢体震颤，可能类似于特发性震颤^。43

常染色体隐性孤立性肌张力障碍

常染色体隐性遗传性肌张力障碍比常染色体显性遗传性肌张力障碍少见得多，如果同一代中有多个受累个体，但其父母中没有，或有父母近亲关系，则应怀疑该病。这种疾病以前被称为“DYT2 肌张力障碍”，已在患有常染色体隐性遗传性肌张力障碍的单个家族中发现了几种基因，但并非所有基因都得到证实。HPCA 的复合杂合突变与儿童期发病^的缓慢全身性肌张力障碍有关，主要发生在颅颈和上肢区域。44 其他基因包括 VPS16 ^（儿童晚期发病的颈部肌张力障碍^，较晚全身化）^29和COL6A3的未知作用。45已报道THAP1 ^39、40和GNAL 有纯合变异，⁴⁶表明这些变异也可能以隐性方式存在。

遗传性混合性肌张力障碍

混合性肌张力障碍包括肌张力障碍和其他运动障碍，通常是帕金森病或肌阵挛。DYT- GCH1（DYT5a）是一种常染色体显性（很少是常染色体隐性）遗传病，通常是儿童期发病的多巴反应性肌张力障碍。47^它通常以局限性足部肌张力障碍开始，慢慢向上蔓延，有时会全身性蔓延。47^可见 特征性的昼夜变化，晚上加重，与一天中多巴胺水平的变化有关。47 GCH1携带者可能会^在晚年患上帕金森病，类似于 PD。48^{患者对左旋多巴的反应良好，尽管这可能因左旋多巴}引起的运动障碍而变得复杂。47,49

DYT/ PARK-PRKRA (DYT16) 涉及早发性肢体或颈部肌张力障碍，会发展为严重的全身性肌张力障碍（包括角弓反张、讽刺性肌张力障碍面容和喉部受累）以及经常出现的轻度左旋多巴无反应性帕金森病。50 ^DBS具有潜在益处^。51

X 连锁肌张力障碍-帕金森病 (DYT/PARK- TAF1 ) 是由菲律宾血统男性的 X 染色体上TAF1内含子³²中插入逆转录转座子引起的。52这会导致成人发病的运动障碍（发病于 30 至 50 岁），具有相当明显的表型谱，通常最初表现为肌张力障碍（主要是轴向或节段性颈部/下颌肌张力障碍），这种症状会蔓延，并可能出现晚发性帕金森病。31^一些X 连锁肌张力障碍-帕金森病病例可能表现为与 PD 难以区分的纯帕金森病，^31其他病例可能有特征性的膝关节弯曲肌张力障碍和帕金森病步态。14 ^DBS是有益^{的。38、39}

快速发作性肌张力障碍帕金森病 (DYT/PARK- ATP1A3 [DYT12]) 是一种罕见的常染色体显性联合肌张力障碍，在青少年或成年早期出现急性/亚急性肌张力障碍和明显的延髓特征，并伴有发烧或身体或心理压力等触发事件。53^肌张力障碍具有喙尾梯度，可能与帕金森病有关，特别是涉及运动迟缓和姿势不稳定。另外两种经典表型包括 (1) 婴儿期交替性偏瘫或 (2) 小脑性共济失调、反射消失、高弓足、视神经萎缩和神经性听力损失 (CAPOS) 综合征。还有无数更罕见的表型。⁵⁴儿童交替性偏瘫是一种儿童早期发病的疾病，包括交替性偏瘫或偏侧肌张力障碍和癫痫发作，伴有进行性运动和认知障碍。53^避免触发因素很重要，肌张力障碍发作可能对苯二氮卓类药物、抗胆碱能药物（例如苯海索、苯海拉明）或氟桂利嗪（目前尚未在美国获批）有反应。

最近发现的VAC14突变会导致儿童期 (1.5-13 岁) 发病的肌张力障碍帕金森病 (DYT- VAC14 )，并伴有纹状体黑质变性。55^一些病例在神经影像学上显示脑铁积累，⁵⁶这表明这应该被列为伴有脑铁积累的神经变性的一种形式。57^明显的肌张力障碍和快速全身性通常伴有或不伴有帕金森病，年轻发病的病例进展迅速，老年患者进展较慢。55在作者所在中心的一个未发表的病例中也观察到了严重的神经精神症状。尚未报道包括左旋多巴在内的有益的药物治疗^55 ；然而，一个接受 DBS 治疗的病例的肌张力障碍得到了显着改善^。56

KMT2B突变已成为儿童期常染色体显性全身性肌张力障碍的常见病因，尽管这通常是由于发育迟缓、小头畸形、身材矮小和舞蹈手足徐动症或肌阵挛等复杂特征引起的混合性肌张力障碍。58^患者对DBS反应良好^。38、39

肌阵挛-肌张力障碍 (DYT- SGCE ) 是一种常染色体显性遗传病，通常在儿童期发病，主要累及头部/手臂，伴有轻度肌张力障碍，主要涉及颈部肌张力障碍和书写痉挛。59^{肌阵挛通常是酒精反应，这可能导致酒精依赖，应就此对患者进行咨询。患者经常表现出}精神症状（焦虑、抑郁和强迫行为）^。59、60

阵发性肌张力障碍/运动障碍

阵发性肌张力障碍/运动障碍是一种罕见的疾病，涉及发作性运动过度，包括运动障碍或肌张力障碍运动。这些通常是儿童期或青春期出现的早发性疾病，很少在 18 岁以后发生。11^阵发性肌张力障碍/运动障碍的三种主要形式包括 (1) 阵发性运动诱发性肌张力障碍/运动障碍，(2) 阵发性非运动诱发性肌张力障碍/运动障碍，以及 (3) 阵发性运动/劳累诱发性肌张力障碍/运动障碍。存在临床和遗传重叠^。61

在阵发性肌张力障碍/运动障碍（通常是PRRT2突变）中，发作是由突然运动引发的，包括短暂（<1 分钟）、自限性的肌张力障碍/舞蹈样姿势发作。62发作频繁（每天多达数百次），可能与癫痫发作有关。62 ^TMEM151A突变最近被描述为阵发性运动诱发性肌张力障碍/运动障碍的另一个原因^{63并且根据有限的证据，可能更容易出现肌张力障碍表现的发作，尽管这些发作似乎对与其他形式的阵发性 运动}诱发性肌张力障碍/运动障碍相同的药物有反应^。64

在阵发性运动/劳累诱发的肌张力障碍/运动障碍（通常是由于SLC2A1突变导致的 1 型葡萄糖转运蛋白 [GLUT1] 缺乏所致）^{中，发作涉及长时间运动后的肌张力障碍姿势/运动障碍，频率范围很广（通常每周}几次），一般持续 5 至 40 分钟。11^最常见的现象是运动诱发的足部肌张力障碍（长时间行走后足内翻）。2、11^诱因包括禁食、压力和焦虑。11患者的血糖水平正常，但腰椎穿刺（所有疑似病例都应进行）显示脑脊液葡萄糖降低（<60 mg/dL ^）。65

相比之下，阵发性非运动源性肌张力障碍/运动障碍（通常是PNKD [以前称为MR-1 ] 突变）没有观察到与运动/劳累相关的触发因素，并且发作是由特定身体状况（劳累、疲劳、健康状况不佳/发烧、月经和心理压力）或摄入含有甲基乙二醛的食物（例如酒精、咖啡、茶、巧克力）引起的。11发作通常持续¹分钟到 2 小时，并发生进展，早期的肌张力障碍表现变为舞蹈样表现，面部受累导致言语异常^。11

肌张力障碍的诊断及相关检查

治疗的第一步需要准确诊断。由于大多数肌张力障碍综合征的影像学/实验室检查结果正常，因此诊断依赖于识别肌张力障碍的独特临床症状。如果怀疑是特发性（通常是晚发型）肌张力障碍，通常不需要进一步诊断检查。初步实验室检查应包括铜/铜蓝蛋白/24 小时尿铜以排除威尔逊病。脑 MRI 神经影像学用于评估成人型偏侧肌张力障碍/全身性肌张力障碍、快速进展性或混合性肌张力障碍或早发型病例的结构性原因，并可指导进一步检查。2早发型^患者应进行实验室评估，特别是如果存在复杂特征。如果患者出现阵发性症状并担心有癫痫发作，应考虑进行脑电图检查。除非担心出现神经肌肉性肌张力障碍模仿症状，否则很少需要进行肌电图检查，尽管这可用于帮助识别肌张力障碍特征（表10-1 ）。其他有针对性的检查包括脑脊液分析（通常是代谢/神经递质紊乱）和疾病特异性检测，包括基因检测，针对有或没有家族史的早发性、混合性或复杂表型，所有患者都应接受遗传咨询。如果表型高度提示特定遗传实体，则单基因检测是合理的；然而，临床异质性常常需要使用肌张力障碍基因组，并考虑对混合表型和染色体微阵列进行更广泛的检测，特别是在伴有发育迟缓的早发性肌张力障碍中。66^{如果尽管检测结果为阴性，但仍存在遗传病因的有力证据，那么下一步应该是下一代外显子组或（如果有）基因组测序（有或没有线粒体 DNA测序}），尽管这些更难分析（例如与意义不明的变异有关），并且可能会导致意外的偶然^{发现。66、67}

肌张力障碍的发病机制导向治疗

可采用针对发病机制的治疗方法的疾病包括多巴反应性肌张力障碍、威尔逊氏病、阵发性运动障碍和罕见的复杂代谢性肌张力障碍（表 10-7）。8、68威尔逊^氏病的底物减少包括口服青霉胺、曲恩汀和锌疗法，同时避免使用肝毒性药物。其他特定的口服疗法包括多巴反应性肌张力障碍中的左旋多巴（^GCH1 、 TH 、 FTPS和SPR突变）或 5-羟色氨酸（FTPS / SPR突变），以及阵发性肌张力障碍中的卡马西平/其他抗癫痫药物。⁶⁸因此，除了检测 Wilson 病外，所有年轻发病患者以及表现不典型的成年发病患者也应进行左旋多巴试验，因为多巴反应性肌张力障碍的低剂量治疗通常可以显著缓解症状。47、49^{饮食干预对代谢紊乱}很重要，有助于避免或减轻潜在的不可逆的神经损伤（表 10-4）。68^{避免触发因素对阵发性运动障碍/肌张力障碍也很重要，减少}快速发作性肌张力障碍帕金森病或代谢性肌张力障碍患者发烧或过度的身体和情绪压力也很重要。68^患者和临床医生都对遗传性肌张力障碍的基因治疗前景寄予厚望^。69

肌张力障碍的对症治疗

对症治疗的目的是缓解异常运动/姿势、相关疼痛和不适、持续异常姿势引起的挛缩或其他骨科并发症以及医学合并症，包括神经精神症状（图^10-3）。治疗应个性化（表10-8 ）。70

鼓励患者识别和尝试感觉技巧/动作很重要，因为这有时可以显著改善肌张力障碍运动并补充其他治疗。根据肌张力障碍亚型，物理治疗、职业治疗或言语治疗的康复也很重要。70、71^{康复可以改善功能能力，通过有针对性的夹板和特定的锻炼/拉伸防止持续/固定姿势的}挛缩，促进感觉运动再训练，更有效地利用感觉技巧。

局限性肌张力障碍的对症治疗始于肉毒杆菌毒素注射和针对性康复治疗（取决于分布和局部症状），严重难治性病例可采用 DBS 治疗。72^口服药物，包括苯二氮卓类或抗胆碱能药物，也可作为肉毒杆菌毒素注射的辅助治疗。49^对于全身性肌张力障碍，一线治疗应为口服药物；如果伴有令人困扰的局限性肌张力障碍，则需要注射肉毒杆菌毒素，而难治性病例则需要 DBS。然而，对于已知有获益证据的病例，如 DYT- ^TOR1A和其他遗传形式（表 10-3），应实施^{早期DBS治疗。38、39、51}

药物性/迟发性肌张力障碍有单独的治疗方法，包括早期诊断和停用致病药物、停用抗胆碱能药物以及考虑使用特定的抗运动障碍药物。这些药物包括消耗多巴胺的囊泡单胺转运体 2 抑制剂缬氨酸苯那嗪、氘代丁苯那嗪和丁苯那嗪。73^肉毒杆菌毒素注射可用于治疗迟发性局灶性肌张力障碍，唑吡坦可用于治疗迟发性静坐不能，金刚烷胺可用于治疗轻微症状。DBS 可能对某些难治性病例有益^。73

肌张力障碍的化学去神经治疗

肉毒杆菌毒素是一种由肉毒梭菌产生的强效生物毒素，具有七种主要血清型（AG） ，它的出现彻底改变了局灶性肌张力障碍的治疗方法。74^这会导致注射肌肉局部轻瘫，但也可能导致感觉反馈改变。所有形式的局灶性肌张力障碍都需要常规注射，包括咀嚼肌、舌头和声带。主要血清型是 A 型（onabotulinumtoxinA、abobotulinumtoxinA 和 incobotulinumtoxinA）和 B 型（rimabotulinumtoxinB）。74不同剂型之间的单位和剂量通常不能互换，转换至另一种剂型时必须小心谨慎，并使用适当的剂量计算。肉毒杆菌^毒素对颈部肌张力障碍的效果通常持续 12 至 24 周（平均持续时间为 15.5 周）。⁷⁵因此，患者通常每 12 周注射一次，尽管许多患者的疗效持续时间较短。74选择合适的肌肉很重要，因为注射到外部肌肉可能会导致治疗反应不足或症状加剧。剂量也很重要^，低剂量的益处不足，高剂量会导致过度虚弱并扩散到相邻的非目标肌肉，导致功能障碍。肌电图和超声引导提高了肌肉定位的准确性，并且被广泛使用。尽管疗效通常持续，但患者可能会因为疗效不足、不良反应、不便和经济考虑而停止治疗。76长效肉毒杆菌毒素制剂显示出潜在的前景，例如 daxibotulinumtoxinA，目前正在进行肌张力障碍的临床试验，并已发表^用于美容皮肤科适应症的数据，数据显示中位持续时间为 24 周。⁷⁷患者很少会产生中和抗体，从而导致疗效大大降低，可通过“额肌测试”进行评估，即在前额肌的一侧注射，如果单侧眉毛抬高幅度降低则表明疗效保留^。74

肌张力障碍的口服药物治疗

口服药物通常用于全身性肌张力障碍或更严重的疾病。某些药物，尤其是抗胆碱能药物，在年轻患者中更常被试用，因为它们的耐受性比在老年患者中更好。图10-4表示口服药物的主要靶点神经递质^。72

多巴胺能治疗通常涉及低剂量左旋多巴治疗（200 毫克/天至 400 毫克/天）。虽然主要用于治疗多巴反应性肌张力障碍，但这些药物可能对其他形式的联合肌张力障碍（X 连锁肌张力障碍-帕金森病和快速发作性肌张力障碍帕金森病）有益，尽管反应不太强烈^。71

尽管以前广泛使用，但应避免使用抗多巴胺疗法（抗精神病药/神经安定药），因为其具有较高的镇静和锥体外系副作用风险。70多巴胺耗竭剂，如囊泡单胺转运体²抑制剂，有潜在疗效的证据，例如在治疗亨廷顿病的肌张力障碍中，尽管其主要用于治疗迟发性肌张力障碍。70副作用可能包括短暂性急性肌张力障碍反应、药物引起的帕金森病或静坐不能，并且考虑到可能加剧抑郁症状，多巴胺耗竭剂禁用于抑郁症治疗不充分或有自杀意念的患者。70抗胆碱能疗法对^{大多数类型的肌张力障碍都有益，尽管它主要用于全身性}肌张力障碍，较少用于节段性肌张力障碍。⁷⁰例如苯海索（从 1 毫克/天开始逐渐增加到 2 毫克/天 3 次；可能需要更高的剂量）或苯扎托品，它们是总体上最有效的口服药物，反应率为 71%，但会随着时间的推移而减弱。78^抗胆碱能药物可能会产生令人烦恼的副作用，包括口干、便秘、视力模糊，最严重的是认知变化、幻觉和嗜睡，这限制了它们在老年患者中的使用，并且可能导致抗胆碱能谵妄危机，可能需要住院治疗^。79

^巴氯芬（起始剂量为 5 mg/d，通常分三至四次增至 30 mg/d 至 120 mg/d）常用于治疗节段性/全身性肌张力障碍，也用于治疗某些局灶性肌张力障碍。69^这可能对 PD 中的继发性肌张力障碍和复杂性肌张力障碍（包括肌张力障碍性脑瘫）特别有益。69,70自从 DBS 问世以来，鞘内^注射巴氯芬的使用已大大减少，但它对痉挛性肌张力障碍很有用，特别是当躯干/腿部受累时；然而，副作用很常见^。71

苯二氮卓类药物（二线和三线药物）通常用作辅助药物。首选药物是氯硝西泮，因为它的半衰期较长，每日服用两次，对肌阵挛性肌张力障碍特别有益。70苯^二氮卓类药物可能对对抗胆碱能药物反应不佳的患者产生协同作用。然而，镇静作用（尤其是老年患者）和滥用风险（颈部肌张力障碍患者中为 11%）⁸⁰限制了它们的使用。有证据表明可能对肌张力障碍有效的其他肌肉松弛剂包括环苯扎林、美他沙酮、卡立普多、美索巴莫、奥芬那君或用于缓解肌肉疼痛/痉挛的氯唑沙宗。⁶⁹其他药物包括羟基丁酸钠（用于治疗酒精反应性肌张力障碍）、唑吡坦（用于治疗眼睑痉挛，最高剂量为 5 毫克/天至 20 毫克/天）和唑尼沙胺（用于治疗肌阵挛性肌张力障碍）^。2

相比之下，阵发性肌张力障碍/运动障碍有特定的治疗方法。81^对于阵发性运动诱发性肌张力障碍/运动障碍，低剂量卡马西平（50 mg/d 至 200 mg/d）通常非常有效，其他抗癫痫药物包括奥卡西平（75 mg/d 至 300 mg/d）、苯妥英（100 mg/d 至 200 mg/d，受副作用和需要长期使用限制）和拉考沙胺（50 mg/d 至 100 mg/d），丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯也有一定疗效。⁸¹对于阵发性非运动诱发性肌张力障碍/运动障碍，治疗效果较差，但包括使用低剂量苯二氮卓类药物（例如氯硝西泮、地西泮），有报道称使用加巴喷丁和左乙拉西坦可获得部分成功，使用奥卡西平则罕见有益。81对于阵发性运动/劳累诱发的肌张力障碍/运动障碍，治疗包括使用生酮饮食、左旋肉碱补充剂和三庚酸甘油酯进行饮食调整^，使用左旋多巴、苯海索和苯二氮卓类药物可获得部分益处。⁸¹目前很少有证据表明可以通过外科手术治疗，包括阵发性非运动诱发性肌张力障碍/运动障碍的右腹口丘脑切开术、临床阵发性非运动诱发性肌张力障碍/运动障碍的苍白球内侧 (GPi) DBS 以及阵发性运动/劳累诱发的肌张力障碍/运动障碍的右后腹苍白球切开术^。81

肌张力障碍的非侵入性脑刺激

非侵入性脑刺激是肌张力障碍的潜在治疗方法之一，目前尚处于研究阶段，主要用于研究目的。这些方法包括重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激，可作为神经康复的辅助手段^。82

肌张力障碍的手术治疗

肌张力障碍的手术治疗包括鞘内巴氯芬泵、消融性损伤（丘脑切开术/苍白球切开术）、聚焦超声和 DBS，靶向 GPi、丘脑底核 (STN) 或丘脑。以前，外周神经切除术被广泛用于治疗颈部肌张力障碍；然而，这种治疗方法耐受性差，复发率高，副作用大，包括虚弱和吞咽困难，因此不推荐使用。

肌张力障碍持续状态/肌张力障碍风暴的治疗

肌张力障碍持续状态/肌张力障碍风暴涉及全身性肌张力障碍的急性失代偿，伴有严重的运动亢进，通常是伴有或不伴有运动障碍的肌张力障碍。91^这种罕见但严重的情况是肌张力障碍最危险的表现，是一种运动障碍急症，10% 的患者会死亡。92不受控制的运动会导致肌肉衰竭/横纹肌溶解症，从而导致肾衰竭，该综合征常常伴有全身症状，包括发烧、高血压、心动过速/呼吸急促、自主神经不稳定，再加上延髓功能障碍，可能导致呼吸衰竭，所有这些都是导致其高死亡率的原因。93^潜在的鉴别诊断可能包括抗精神病药恶性综合征、血清素综合征、恶性高热以及药物中毒或戒断。93 肌张力障碍持续^状态在男性和儿童中更为常见，并且是亚急性的，经常发生在并发感染或最近更换药物的情况下。⁹²其他诱发事件包括创伤、麻醉、手术、代谢异常、压力和荷尔蒙变化。92 ^DBS硬件故障是一种常见的医源性原因。92肌张力障碍风暴通常发生在获得性肌张力障碍（肌张力障碍性脑瘫）中；然而，它也可发生在单独（DYT- TOR1A、DYT- THAP1）和组合（DYT/PARK- TH、X 连锁肌张力障碍-帕金森病）遗传性肌张力障碍和复杂性肌张力障碍中，严重的肌张力障碍发作可能罕见地发生在阵发性非运动源性肌张力障碍/运动障碍中^。91

治疗采用阶梯式方法。前 24 小时包括支持疗法、治疗潜在诱因，然后口服肌张力障碍疗法（主要是丁苯那嗪和苯海索）。92、93^在此阶段，应评估患者是否适合进行手术治疗（理想情况下为 DBS，如果无法进行，则鞘内注射巴氯芬），尤其是对于 DYT- ^TOR1A或其他孤立性肌张力障碍。93^随后应立即进行重症监护病房级护理，治疗包括静脉注射咪达唑仑，根据需要进行丙泊酚麻醉，第三线治疗包括使用巴比妥类药物、非去极化神经肌肉阻滞剂或肉毒杆菌毒素。92、93^{如果此方法无效，}应考虑双侧 GPi 抢救 DBS（成功率为 33.7%），^92如果无法进行，则使用消融性苍白球切开术。⁹²随后几周的目标是充分的对症治疗^。93