【佳学基因检测】北京动作性震颤、笨拙和走路状态异常基因检测

基因检测病例介绍

一名23岁的上海患者因行走困难来到佳学基因检测合作门诊就诊。自15岁起，他便出现了缓慢进展的动作性震颤、笨拙和步态问题。到19岁时，他已经无法奔跑。过去一年中，他因摔倒几次而开始使用拐杖，目前医生建议他使用轮椅。患者没有其他病史。父亲因事故去世，享年40岁，生前也有震颤和平衡能力差的症状。母亲和两个兄弟姐妹均没有步态障碍的病史。可能患病的父亲及未患病的家庭成员之前均未进行过基因检测，从而未能意识到该病会遗传并影响多位后代。

临床检查显示他有严重的小脑性共济失调、肌张力低下、反射亢进、伸肌跖反射以及明显的构音障碍。共济失调评估和评分量表的得分为25/40。未发现自主神经功能障碍或帕金森症，神经系统的外部检查也正常，认知功能未见明显异常。脑部MRI结果显示严重的孤立性小脑萎缩。维生素E和甲胎蛋白水平正常，眼底检查结果也无异常。肌电图显示轻度轴突长度依赖性神经病变。随后，上海三甲医院将血液样本送至位于北京的佳学基因实验室进行小脑性共济失调的分子诊断。

对弗里德赖希共济失调、SCA2、3、6、7和17的基因检测结果均为阴性。基因解码基因检测在ATXN1基因中发现两个扩增的等位基因：一个61个重复的致病等位基因和一个37个重复的意义不明的等位基因（图1.AB）。在36到38个重复之间，这个等位基因的性质可能是正常的或不稳定的，这取决于是否存在CAT中断。为了评估第二个等位基因的稳定性及其对遗传咨询的影响，基因解码对PCR产物进行了SfaNI酶消化。结果显示两个等位基因均未出现中断（图1.C）。37个CAG重复序列的较短等位基因被归类为中间等位基因（或可变正常等位基因）。这种中间等位基因与症状无关，但具有较高的不稳定性，传递给后代时可能会扩增至异常范围。

基因检测结果解释

脊髓小脑萎缩１型（SCA1)基因座的谱系和分子分析

(A) 家族谱系：圆圈表示女性，正方形表示男性，箭头指向先证者。实心黑色符号表示有临床症状的成员，半黑色符号表示有病史的个体，空心符号表示未患病的个体，斜线表示已故个体。标注的缩写含义为：CA = 当前年龄；AAD = 死亡年龄；AAO = 发病年龄。

(B) 毛细管电泳分析：使用荧光PCR检测患者的脊髓小脑萎缩１型（SCA1)基因位点，图示结果显示出两个等位基因：一个为致病性不确定的37个三联体，另一个为致病等位基因61个三联体。

(C) TP-PCR分析：同样的电泳图谱结果进一步确认了这两个等位基因的存在。

div (D) 序列中断分析：在患者样本中，230 bp的带（37个三联体）在酶消化后仍然存在（见箭头），而未观察到约90-130 bp的裂解产物。这里的“bp”表示碱基对；“Ctrl +”为阳性对照；“Ctrl -”为阴性对照。

基因解码基因检测的先进性

在本例中，缺少CAT中断的确定提供了关键信息，并意外发现了中等大小的不稳定等位基因。这对遗传咨询具有重要意义，因为在这个家庭中，遗传咨询的复杂性相当高。事实上，所有患儿的直系亲属，特别是他的兄弟姐妹，在未来罹患此病的风险极高，同时也可能携带中间等位基因，从而向后代传递一个等位基因，其CAG扩增大小可能使其成为完全发病基因状态。

本病例揭示了中间等位基因对脊髓小脑萎缩１型（SCA1)临床表型的潜在影响。已有基因解码表明，对于其他多聚谷氨酰胺疾病（如SCA3、SCA6、脊髓小脑萎缩１型（SCA1)7和DRPLA），纯合子患者通常比杂合子患者早发病且症状更为严重。在亨廷顿病中，罕见的纯合子患者的发病年龄与杂合子相似，但其疾病进展可能更快。此外，在SCA2和SCA6中，中等大小的纯合等位基因也与疾病相关。

然而，也有少数基因检测显示存在双等位基因脊髓小脑萎缩１型（SCA1)扩增的患者，但这些结果并不支持这些患者的表型更为严重。佳学基因解码基因检测的优势在于提供了更为丰富的临床证据和更详细的分子特征分析，包括对39–44个重复等位基因中CAT三核苷酸中断的检测，如果存在，则可能对应于正常等位基因。因此，之前报道的五名具有双等位基因脊髓小脑萎缩１型（SCA1)扩增的患者中，至少有两名可能并不携带两个致病等位基因，而是只有一个致病等位基因和一个正常中断等位基因。

与许多多聚谷氨酰胺疾病一样，脊髓小脑萎缩１型（SCA1)的发病年龄与致病性扩增的大小呈负相关，更具体地说，较长的不间断CAG扩展与发病年龄呈负相关。我们患者的疾病进展非常迅速，这可能与致病性扩增的大小有关，因为它与SARA评分的快速恶化存在关联。此外，有研究表明，婴儿或青少年期发病的脊髓小脑萎缩１型（SCA1)病例往往病情严重且进展迅速。

在一项大型欧洲研究中，317名来自EUROSCA登记处的脊髓小脑萎缩１型（SCA1)患者的数据显示，致病等位基因中的三联体重复数量与较低的发病年龄相关。然而，基因解码基因检测也发现，脊髓小脑萎缩１型（SCA1)患者中非致病等位基因的三联体数量与较低发病年龄呈负相关。但是在病例中，我们无法无法排除其他遗传因素或潜在环境因素对患者病程的影响。例如，最近的一项基因解码指出，CAG重复的体细胞不稳定性与脊髓小脑萎缩１型（SCA1)患者的临床进展相关。同时，ATXN1基因中缺乏CAT中断的中等大小等位基因具有可变性，且显示出体细胞不稳定性。因此，本案例中患者的两个等位基因的体细胞不稳定性可能与疾病的发病年龄、进展速度或症状严重程度有关。进一步的来自其他学科的分析有助于确认或反驳本案例的基因检测结果及分析。

总之，北京脊髓小脑萎缩基因检测分享了一例罕见病例，该病例携带一个61个CAG的全渗透等位基因和一个37个不间断CAG重复的中间等位基因，且患者表现出严重的临床症状。确定不存在CAT中断为该家族的疾病预测和遗传咨询提供了重要信息。

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