【佳学基因检测】ALS：肌萎缩侧索硬化症基因检测

肌萎缩侧索硬化症患病的基因因素

ALS是一种致命的神经退行性疾病，影响350人中的一人。由于上下运动神经元的退化，患者经历逐渐加重的瘫痪，最终在疾病发作后3-5年内导致呼吸衰竭。约10%的ALS患者有明确的家族史，表明存在强烈的遗传易感性，目前超过半数这类病例中可以找到致病突变。另一方面，看似散发性的ALS被认为是一个复杂性状，其遗传性被估计在40-50%。关于家族性或散发性ALS并没有广泛接受的定义，并且它们可能代表了一个连续谱的两端，在这个谱中，相同的基因已被证明与家族性和散发性疾病均有关联。迄今为止，部分重叠的全基因组关联研究已经确定了最多六个具有全基因组显著性位点，解释了ALS遗传易感性的一小部分。事实上，一些在GWAS中发现的这些位点包含罕见变异，具有家族病例中也存在的显著效应（例如，C9orf72和TBK1）。对于其他位点，罕见变异的作用是基因解码的关注重点。

尽管ALS被称为运动神经元病，但在多达50%的患者中观察到认知和行为变化，有时会导致额颞叶痴呆（FTD）。通过C9orf72基因的病理性六核苷酸重复扩展，清楚展示了ALS和/或FTD之间的重叠，以及ALS与FTD之间的全基因组遗传相关性。进一步扩展ALS-FTD谱系，已描述了与进行性核上麻痹（PSP）的遗传相关性。ALS与其他神经退行性疾病之间的共享致病机制，包括常见疾病如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），可以进一步揭示ALS的病理生理学，并指导新的治疗策略。

在《肌萎缩侧索硬化症基因检测》中，肌萎缩侧索硬化症致病基因鉴定基因检测结合了迄今为止规模相当大的ALS全基因组关联研究中的新旧个体基因型数据。对罕见变异和短串联重复扩展（STR）以及脑皮质来源的RNA测序和甲基化数据集中观察到的调节效应进行了全面筛查，以优先选择ALS风险位点内的致病基因。此外，揭示了ALS与其他神经退行性疾病之间的相似性和差异性，以及影响ALS风险的疾病相关组织和细胞类型中的生物学过程。

跨祖源荟萃分析揭示ALS的15个风险位点

为生成迄今最大的ALS基因组关联研究（GWAS），肌萎缩侧索硬化症致病基因鉴定将117个队列的个体基因型数据合并为六个由基因分型平台匹配的分层。共有27,205名ALS患者和110,881名欧洲血统对照参与者通过了质量控制（包括6,374名新基因分型的病例和22,526名对照参与者）。患者未因ALS家族史而进行选择。通过这六个分层的荟萃分析，肌萎缩侧索硬化症致病基因鉴定获得了10,461,755个变异位点的关联统计数据，其次等位基因频率（MAF）在0.1%以上，使用了单倍型参考联盟资源。肌萎缩侧索硬化症致病基因鉴定观察到测试统计的适度膨胀（λGC = 1.12，λ1000 = 1.003），联合不平衡分析回归显示截距为1.029（标准误差= 0.0073），表明膨胀的主要原因是ALS中的多基因信号（联合不平衡分析回归（LDSC）：h2l = 0.028，标准误差= 0.003，K = 350-1，P = 5.5 × 10-21）。欧洲血统分析确定了12个达到基因组范围显著性的位点（P < 5.0 × 10-8）。对于九个位点，顶级SNP或强LD代理（r2 = 0.996）在亚洲血统ALS的GWAS中存在（2,407名ALS患者和11,775名对照参与者）15,16，并且所有位点显示了一致的效应方向（Pbinom = 2.0 × 10-3）。在亚洲血统GWAS中不存在的三个SNP是低频变异（在欧洲血统中的MAF为0.6–1.6%，表1）。欧洲和亚洲血统之间的遗传重叠导致遗传效应的跨祖源遗传相关性为0.57（标准误差= 0.28），遗传影响的相关性为0.58（标准误差= 0.30），与单位值无显著差异（P = 0.13和P = 0.16）。因此，肌萎缩侧索硬化症致病基因鉴定进行了总计29,612例病例和122,656例对照的跨祖源荟萃分析，揭示了三个额外的位点，共计15个ALS风险的基因组范围显著位点（图1）。在这些位点中，条件和联合分析未能识别出二次信号。

这些研究发现中，有八个位点在先前的GWAS中已经报道过（C9orf72, UNC13A, SCFD1, MOBP–RPSA, KIF5A, CFAP410, GPX3–TNIP1 和 TBK1）[11, 14, 15]。rs80265967变异对应于SOD1基因中的p.D90A突变，该突变先前在富集了家族性ALS的芬兰ALS队列中被发现过。有趣的是，肌萎缩侧索硬化症致病基因鉴定观察到在NEK1位点内存在一个基因组范围显著的常见变异关联信号，此前已显示该位点含有与ALS相关的罕见变异。最近报道的ACSL5–ZDHHC6位点的关联未达到基因组范围显著性阈值（rs58854276, PEUR = 5.4 × 10−5, PASN = 4.9 × 10−7, Pcomb = 6.5 × 10−8；补充表19），尽管肌萎缩侧索硬化症致病基因鉴定的分析包含了原始发现研究的所有数据。

在ALS中的罕见变异基因关联分析

为了评估将相关SNP与因果基因联系起来的潜在架构的一般模式，肌萎缩侧索硬化症致病基因鉴定首先使用分层LDSC进行了注释特异性富集测试。结果显示，基因组中的5' UTR区域、编码区域以及注释为保守性的区域在ALS相关SNP中富集最为显著。随后，肌萎缩侧索硬化症致病基因鉴定通过生成包含ALS患者（n = 6,538）和对照参与者（n = 2,415）的全基因组测序（WGS）数据集（这是常见变异GWAS队列的一个子集），研究了罕见编码变异如何影响ALS风险。全外显子关联分析包括不同等位基因频率阈值和变异注释的转录水平罕见变异负担测试。这些分析确认NEK1基因为与ALS最强相关的基因（对MAF < 0.005的破坏性和有害变异的最小P = 4.9 × 10−8），是唯一超过外显子范围显著性阈值的基因（对基因数目和蛋白质编码转录本数目分别为0.05 ÷ 17,994 = 2.8 × 10−6 和 0.05 ÷ 58,058 = 8.6 × 10−7）。这一关联独立于先前报道的在选定的“家族性ALS”患者中增加的罕见变异负担，这些患者未包括在本研究中。多基因风险评分（PRS）分析显示，携带ALS风险基因中罕见变异的患者与所有ALS患者相比，PRS没有明显差异。尽管研究动力有限，这表明在这些患者中，ALS的遗传风险是ALS基因中罕见变异和其他（常见）遗传变异的总和。

肌萎缩侧索硬化症基因检测对避免后代患病的作用

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种遗传因素在发病中发挥重要作用的神经退行性疾病。虽然ALS的确切遗传机制尚未完全理解，但已知有一部分ALS病例与特定基因的突变有关，例如C9orf72、SOD1等。

进行ALS基因检测有助于确定携带ALS相关突变的个体。对于那些携带ALS致病基因变异的人来说，他们的后代患上ALS的风险可能会显著增加。因此，通过基因检测，可以帮助未来的父母做出理性的生育决策，包括遗传咨询、遗传咨询和家庭规划。

此外，对于那些已知携带ALS相关基因突变的个体，他们可以通过遗传咨询和基因检测结果制定更有针对性的健康管理和监控计划，早期发现和处理潜在的健康问题。

因此，ALS基因检测不仅可以帮助个体和家庭做出生育决策，还有助于实施早期干预和治疗策略，以减少或延缓ALS对个体和家庭的不利影响。

肌萎缩侧索硬化症对生活和工作的影响

肌萎缩侧索硬化症（ALS）对患者的生活和工作有深远的影响。ALS是一种进行性神经退行性疾病，主要影响中枢神经系统，导致肌肉逐渐萎缩和无法控制，最终导致肌肉完全无法使用。以下是ALS对生活和工作的主要影响：

肌肉功能受限和逐渐丧失控制： ALS导致患者的肌肉逐渐萎缩和无法控制，包括四肢、面部和呼吸肌肉。这种肌肉功能的丧失会严重影响日常生活的方方面面，例如行走、站立、进食、说话和呼吸等。
对日常活动的影响：随着病情进展，ALS患者可能需要依赖轮椅、呼吸支持设备（如呼吸机）和其他辅助设备来帮助完成日常活动。这种依赖性会限制他们的独立性和自主性。
沟通和语言障碍： ALS会影响口腔肌肉的控制，导致语言和沟通能力的减弱。这可能使患者难以表达自己的想法和感受，进一步加重他们的社交和情感负担。
心理和情绪健康问题： ALS的进展和对日常活动的限制可能导致患者出现抑郁、焦虑和社交隔离等心理和情绪健康问题。同时，面对无法逆转的病情也可能引发希望和自我价值感的丧失。
职业生涯的变化： ALS通常会迅速进展，使得患者难以继续从事原有的职业工作。病情的严重程度和日常活动的功能限制可能迫使他们提前退休或完全停止工作。
家庭和社会支持的需求： ALS患者需要大量的家庭和社会支持，包括日常生活的照料、情感上的支持以及医疗护理等。这对患者的家庭成员和社区也构成了挑战，需要他们长期面对和应对。