【佳学基因检测】PI4KA相关疾病基因检测
概括
临床特征
PI4KA相关疾病是一种临床多变疾病，其主要特征是神经功能障碍（肢体痉挛、发育迟缓、智力障碍、癫痫发作、共济失调、眼球震颤）、胃肠道表现（多发性肠闭锁、炎症性肠病）和联合免疫缺陷（白细胞减少症、多发性免疫球蛋白缺陷）。发病年龄通常是产前或儿童早期；个人可以呈现这些特征的任意组合。罕见的个体出现迟发性遗传性痉挛性截瘫。脑部 MRI 发现可能包括髓鞘化性脑白质营养不良、小脑发育不全/萎缩、胼胝体薄或发育不良和/或外侧裂多小脑回。
诊断/测试
PI4KA相关疾病的诊断建立在先证者具有特征性特征和通过分子遗传学检测鉴定的双等位基因 PI4KA致病变异体中。
管理
治疗：多学科团队的个性化护理；肢体痉挛和运动问题所需的物理治疗、职业治疗、助行器和医疗管理；语言障碍和/或吞咽困难的语言治疗；根据需要提供交流辅助工具；对智力残疾的教育支持；癫痫发作所需的抗癫痫药物；根据喂养问题进行胃造口术；每个外科医生和胃肠病学家治疗多发性肠闭锁和炎症性肠病；每个免疫学家的免疫缺陷治疗；听力和视力问题的标准治疗。
监测：每年或根据需要进行神经、发育和胃肠道评估；每年考虑全血细胞计数和炎症标志物或根据症状学指示；根据需要进行内窥镜检查；监测感染易感性的增加；整个童年时期的年度听力学和dota2雷竞技 评估。
遗传咨询
PI4KA相关疾病以常染色体隐性方式遗传。如果已知父母双方都是PI4KA致病性变异的杂合子，则受影响个体的每个同胞在受孕时有 25% 的机会受到影响，有 50% 的机会成为无症状携带者，并且有 25% 的机会不遗传任何一个家族性致病变异。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出PI4KA致病变异，就可以对有风险的亲属进行携带者检测以及产前和植入前基因检测。
基因审查范围
诊断
建议性发现
PI4KA相关疾病是一种临床多变的疾病，其特征是神经功能障碍、胃肠道表现（肠闭锁、炎症性肠病）和免疫缺陷。具有以下临床、实验室和影像学特征的个体应怀疑PI4KA相关疾病。
临床表现
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神经病学
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外周痉挛，通常在下肢比上肢更明显
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躯干张力减退
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全球发育迟缓
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智力障碍（轻度至重度）
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癫痫发作
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共济失调
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眼球震颤
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意向性震颤
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运动障碍
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肌张力障碍
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关节弯曲/挛缩
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脊柱后凸或脊柱侧弯
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胃肠道
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多发性肠闭锁
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极早发或难治性炎症性肠病
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非特异性胃肠道症状（呕吐、腹泻、便秘、胃食管反流病）
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联合免疫缺陷。反复性中耳炎；上呼吸道和下呼吸道感染
实验室特点
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粪便钙卫蛋白升高
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缺铁性贫血
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C反应蛋白增加
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低丙种球蛋白血症：可变的免疫球蛋白缺陷
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白细胞减少症：细胞缺陷，从严重的 T 细胞淋巴细胞减少（影响 CD8+ T 细胞多于 CD4+ T 细胞）、中度 B 和 NK 细胞淋巴细胞减少到正常的淋巴细胞计数
成像功能
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脑部核磁共振。以异常白质信号（弥漫性 T 2加权白质信号升高，通常涉及整个幕上白质）为特征的低髓鞘质白质营养不良，通常与胼胝体薄、小脑发育不全或萎缩、进行性幕上萎缩、脑干萎缩（脑桥和延髓），和/或多小脑回
注意：迄今为止，仅在具有PI4KA基因突变 p.Asp1854Asn 的个体中报道了 Perisylvian 多 小脑回。 -
胃肠成像。小肠和/或结肠的肠闭锁可能很广泛，影响从幽门到肛门的胃肠道。
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胃肠内镜和组织病理学特征。注意到多个异常，包括多个不同的小管腔，内衬粘膜和周围的肌层粘膜，管腔扩张和变窄，有粘膜萎缩区域和急性中性粒细胞粘膜炎症病灶。炎症性肠病患者的内镜和组织学检查结果包括淋巴黏膜浸润；上皮损伤、回肠/一般结肠炎症；克罗恩病、溃疡性结肠炎或未特指的炎症性肠病的组织学特征。
家族史符合常染色体隐性遗传（例如，受影响的同胞和/或父母血缘关系）。没有已知的家族史并不排除诊断。
建立诊断
PI4KA相关疾病的诊断建立在先证者具有提示性临床特征、脑 MRI 特征和/或肠道组织学，以及通过分子遗传学检测鉴定的PI4KA 双等位基因致病（或可能致病）变异（见表 1）。
注意：(1) 根据 ACMG 变异解释指南，术语“致病变异”和“可能的致病变异”在临床环境中是同义词，这意味着两者都被认为是诊断性的，都可以用于临床决策。本节中提及的“致病性变异”应理解为包括任何可能的致病性变异。(2) 鉴定意义不确定的双等位基因 PI4KA基因突变（或鉴定一种已知的PI4KA致病性基因突变和一种意义不确定的PI4KA基因突变）不能确定或排除该疾病的诊断。(3) PI4KA的遗传分析 由于两个未处理的假基因部分拷贝PI4KAP1和PI4KAP2的存在而变得复杂，每个拷贝都位于距 PI4KA <1 Mb 的位置。
分子遗传学检测方法可以包括基因靶向检测（单基因检测或多基因检测）和综合 基因组检测（外显子组测序、基因组测序）的组合，具体取决于表型。
基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组检测则不然。具有提示性发现中描述的独特发现的个体很可能使用基因靶向检测进行诊断（参见选项 1），而具有与许多其他神经发育障碍无法区分的表型的个体更有可能使用基因组检测进行诊断（参见选项 2） .
选项1
当表型发现提示PI4KA相关疾病的诊断时，分子遗传学检测方法可以包括单基因检测或使用多基因组。
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单基因检测。首先进行PI4KA的序列分析 以检测小的基因内缺失/插入和 错义、 无义和 剪接位点基因突变。通常情况下，如果使用的测序方法仅检测到一个基因突变或没有检测到变异，下一步是进行基因靶向 缺失/重复分析，以检测 外显子和全基因缺失或重复；然而迄今为止， PI4KA没有删除或重复已被确定为这种疾病的原因。
注意：对于已知的 致病性基因突变 c.4867T>G (p.Tyr1623Asp)的靶向分析可以首先在阿米什血统的个体中进行，这些个体出生时患有多发性肠闭锁，有或没有免疫缺陷。 -
一个包含 PI4KA和其他感兴趣基因的多基因组（参见 鉴别诊断）贼有可能识别该病症的遗传原因，同时限制对 无法解释潜在 表型的基因中具有不确定意义的变异和致病变异的识别。注：（1）panel中包含的基因以及 每个 基因所用检测的诊断敏感性因实验室而异，并且可能会随着时间而改变。(2) 一些多基因组合可能包含与本 GeneReview中讨论的疾病无关的基因。(3) 在一些实验室中，panel 选项可能包括定制的实验室设计的panel和/或定制的以表型为中心的 外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。(4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析、 缺失/重复分析和/或其他非基于测序的测试。
有关多基因面板的介绍，请单击 此处。可以在 此处找到有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息。
选项 2
全面的 基因组测试不需要临床医生确定可能涉及哪个基因。外显子组测序是贼常用的；基因组测序也是可能的。
有关全面基因组测试的介绍，请在本文上方的搜索框中搜索查询。有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息，请参见此处。
表格1用于PI4KA 相关疾病的分子遗传学检测
1.
参见表A.染色体 位点和蛋白质的基因和数据库。
2.
有关在该基因中检测到的变异的信息，请参阅分子遗传学。
3.
序列分析检测良性、可能良性、意义不确定、可能致病或致病的变异。变异可能包括小的基因内缺失/插入和错义、无义和剪接位点变异；通常，不会检测到外显子或全基因缺失/重复。有关序列分析结果解释中需要考虑的问题，请在本文上方的搜索框中搜索查询。
4.
数据来源于人类基因突变数据库的基于订阅的专业观点
5.
基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。使用的方法可以包括一系列技术，例如定量 PCR、长程 PCR、多重连接依赖探针扩增 (MLPA)，以及设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。
临床特征
临床描述
PI4KA相关疾病是一种临床多变的疾病，其特征是神经功能障碍、胃肠道表现（肠闭锁、炎症性肠病）和免疫缺陷。发病通常是产前或儿童早期。已经描述了四种重叠的临床表型：
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伴有或不伴有炎症性肠病的具有锥体特征的低髓鞘质脑白质营养不良，包括下肢痉挛、发育迟缓和智力障碍。贼常见的介绍；神经系统特征通常出现在婴儿期或儿童早期。
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严重的产前神经系统疾病伴关节弯曲和脑结构异常（例如，外侧裂多小脑回、小脑发育不全）
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出生后不久出现多发性肠闭锁，伴有或不伴有免疫缺陷
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罕见的后发性纯遗传性痉挛性截瘫
迄今为止，已鉴定出 24 名个体患有PI4KA致病性变异 。以下对与这种情况相关的表型特征的描述基于这些报告。
表 2。
PI4KA 相关疾病：选择特征的频率
1.
在特定临床体征变得明显之前死亡的受影响人员不包括在该表中。
神经系统表现
四肢痉挛。迄今为止报告的所有经分子证实的 PI4KA相关疾病的存活超过 1 个月的个体都出现或出现肢体痉挛。除了两个人之外，这很可能是继发于髓鞘质白质营养不良的所有个体。下肢肌张力亢进和反射活跃比上肢更明显，有 6 人在检查时上肢张力正常。肢体痉挛通常是进行性的，导致受影响的个体需要助行器才能行走（如果能够行走）。
已经描述了两个具有纯遗传性痉挛性截瘫表型且发病较晚（年龄分别为 2 岁和 17 岁）的个体 。
迄今为止，已有 14 人报告发育迟缓。另外一名个体的粗大运动技能延迟，但语言发育正常。在报告的 16 名在新生儿期幸存下来的人中，有 9 名在有或没有支持的情况下实现了行走。五人在考试时没有表达性语言（考试年龄范围：3-13 岁），四人会说几个词（年龄范围：5-24 岁），四人语言发育迟缓，但能够用多变的句子进行交流长度（年龄范围：10-13 岁）。
智力障碍 (ID)。在新生儿期幸存的那些人中，除了一个人之外，所有的人都报告了 ID。在这 15 人中，3 人患有轻度 ID，5 人患有中度 ID，7 人患有严重 ID。
经常报告癫痫发作；描述了多种癫痫发作类型（例如，婴儿痉挛、强直性癫痫发作、肌阵挛、非典型失神）。癫痫发作的严重程度和对治疗的反应是可变的。
其他神经系统特征包括共济失调、眼球震颤、震颤、远视、肌张力障碍和吞咽困难。六名受影响的人表现出上肢震颤，其中三人被描述为意向性震颤。三个人出现了dysmetria。四人出现肌张力障碍，贼常影响手部。据报道有四人吞咽困难，两人轻度，两人需要胃造口术。
肌肉骨骼并发症包括关节弯曲（在 3 名受严重影响的个体中报告）、挛缩和脊柱后凸或脊柱侧凸，在 4 名个体中报告。
胃肠道疾病
肠闭锁是 13 名阿米什新生儿的表现特征（5 名具有PI4KA基因突变p.Tyr1623Asp的分子确认）。闭锁广泛并影响从幽门到肛门的胃肠道。只有一个人有足够的肠管长度可以在初始手术时尝试切除，但持续的炎症、随后的再狭窄和新的胃窦闭锁阻止了肠内喂养。在生命的先进个月，所有受影响的新生儿闭锁的严重程度是致命的。受影响肠道切片的组织学评估显示肠道炎症和过多的管腔细胞碎屑，没有中央管腔的“索状”肠道切片，以及具有多个相互连接的小管腔的“筛状”肠道切片。周围肌壁和神经节细胞正常。在受影响的胎儿中描述的死后组织学发现提示上皮器官发生异常。
炎症性肠病（IBD）。IBD表型包括 IBD 未分类、溃疡性结肠炎、克罗恩病、可变性全结肠炎和回结肠炎症。发病年龄从婴儿期到青年期不等。迄今为止，已在三名患者中报告了 IBD，一名在 6 周时被诊断出患有极早发性结肠炎，一名患有严重的难治性溃疡性结肠炎并在 19 岁时发病，一名患有依赖类固醇的狭窄型克罗恩病21岁确诊。另外一个人患有长期缺铁性贫血和粪便钙卫蛋白显着升高，高度提示未确诊的炎症性肠病。据报道，另有 4 人患有肠功能障碍，但没有任何额外的临床细节。
免疫缺陷。PI4KA相关疾病的免疫表型仍有待有效阐明，但似乎是一种组合的可变免疫缺陷，包括低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症和/或白细胞减少症, Verdura et al 2021]。细胞缺陷的范围从严重的 T 细胞淋巴细胞减少（影响 CD8+ T 细胞多于 CD4+ T 细胞）到中度 B 和 NK 细胞淋巴细胞减少，再到正常的淋巴细胞计数。免疫球蛋白缺陷的范围从无丙种球蛋白血症到影响 IgG 和 IgM（IgA 和 IgE 水平正常）的组合可变免疫缺陷。仅在一名患有多发性肠闭锁的婴儿中进行了全面的免疫表型分析，结果与TTC7A中所见的联合免疫缺陷一致相关疾病。其他几个受影响的个体患有低丙种球蛋白血症，伴有或不伴有淋巴细胞减少和/或反复感染史。一名患有多发性肠闭锁的阿米什新生儿有淋巴细胞减少症；没有进行完整的免疫表型分析，孩子在表现出任何免疫缺陷症状之前就已经死亡。
患有神经系统疾病的贼严重受影响的活人之一被发现患有联合免疫缺陷，并在 10 岁时发展为具有成人发病特征的淋巴瘤：3A 级滤泡性非霍奇金淋巴瘤，具有 bcl6易位且没有MAP2K1 致病性变异。该个体是PI4KA基因突变p.Asp1854Asn的纯合子]。
已在一名个体中描述了自身免疫性中性粒细胞减少症。
其他
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泌尿生殖系统异常（如肾囊肿、直肠阴道瘘、隐睾、集合系统重复）
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非特异性轻度 畸形特征
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两个人描述的听力损失；确认为感音神经
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视力下降、视神经萎缩、斜视和/或眼球运动失用
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一名个体描述的幼年 特发性关节炎（发病年龄：9 岁 8 个月）]
基因型-表型相关性
迄今为止，描述为与PI4KA相关的疾病的个体数量有限，无法确定确定的表型-基因型相关性。但是，出现了一些模式：
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目前， p.Tyr1623Asp基因突变的纯合性仅在阿米什血统的个体中被描述，并导致 广泛多发性肠闭锁的一致表型。这些家庭主要选择姑息治疗，所有受影响的新生儿在出生后的先进个月内死亡。仅在一名阿米什婴儿中进行了全面的免疫表型分析，其发现与联合免疫缺陷一致，这让人联想到在 TTC7A相关疾病中所见的情况。
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位于 PI4KA 催化 结构域内 的 p.Asp1854Asn基因突变在三个反式胎儿中被鉴定 为 无义基因突变 p.Arg796Ter。表 型包括双侧外侧裂多小脑回、小脑发育不全、关节弯曲和与上皮器官发生异常一致的胃肠道组织学。两个土耳其人 PI4KA纯 合子随后鉴定出基因突变 p.Asp1854Asn；两者都出现严重的神经系统疾病和皮质脑回异常。功能研究表明，这种基因突变将 PI4KA 的催化功能降低到几乎无法检测到的水平 。
患病率
迄今为止，已确定24 名患有PI4KA相关疾病的个体。
在阿米什社区，致病性基因突变 p.Tyr1623Asp的等位基因频率为 0.0006。迄今为止，所有已确定的阿米什血统携带者都来自俄亥俄州。
遗传相关（等位基因）疾病
除本GeneReview中讨论的表型外，没有已知表型与PI4KA中的种系致病变异相关。
鉴别诊断
PI4KA相关疾病的鉴别诊断包括儿童早期发病的低髓鞘质脑白质营养不良（见表 3中非详尽的髓鞘质脑白质营养不良列表）和TTC7A相关的胃肠道缺陷和免疫缺陷综合征。
表3。
PI4KA相关疾病鉴别诊断中的感兴趣基因
AR =常染色体隐性遗传；DiffDx = 鉴别诊断；IBD = 炎症性肠病；MOI =遗传方式；XL = X-连锁
管理
尚未发表PI4KA相关疾病的临床实践指南。
初步诊断后的评估
为了确定被诊断患有PI4KA相关疾病的个体的疾病程度和需求，建议进行表 4中总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。
表 4。
PI4KA 相关疾病患者初步诊断后的推荐评估
CBC = 全血细胞计数；CRP = C反应蛋白；DD = 发育迟缓；IBD = 炎症性肠病；ID =智力障碍；MOI =遗传方式；PT = 物理治疗师
1.
医学遗传学家、认证遗传咨询师、认证高级遗传护士
治疗表现
建议由包括儿科医生、神经科医生、肠胃科医生、临床遗传学家、物理治疗师、职业治疗师、语言治疗师、眼科医生、听力学家和初级保健医生在内的多学科团队提供个性化护理。
表 5。
PI4KA 相关疾病个体表现的治疗
ID =智力障碍；HSCT = 造血干细胞移植；OT = 职业治疗；PT = 物理治疗
1.
注意：患有 TTC7A相关 MIA 的个体的手术肠切除术不会阻止新闭锁的形成。
2.
由于TTC7A和PI4KA相关肠病之间的表型和机制重叠，该信息可能适用于PI4KA相关疾病。
监视
迄今为止，尚未制定一般监测指南；监测应个体化。
表 6。
对PI4KA 相关疾病患者的推荐监测
CBC = 全血细胞计数；CRP = C反应蛋白；IBD = 炎症性肠病
评估有风险的亲属
有关为遗传咨询目的而对高危亲属进行检测的相关问题，请参阅遗传咨询。
正在研究的疗法
贼近在TTC7A相关胃肠道缺陷和免疫缺陷综合征 (OMIM 243150 )的实验室和动物模型中对抗凋亡药物的研究表明，来氟米特可能是这种情况下肠道炎症和狭窄的潜在治疗方法 [ Jardine et al 2020 ]。由于TTC7A和PI4KA相关肠病之间的表型和机制重叠，这种治疗可能适用于PI4KA相关疾病。然而，迄今为止，尚无数据支持来氟米特治疗PI4KA相关肠病的功效。
在美国和欧洲的临床试验注册中心搜索ClinicalTrials.gov ，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。
遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况；它并非旨在解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，或替代与遗传学专业人士的咨询。—ED。
遗传方式
PI4KA相关疾病以常染色体隐性方式遗传。
对家庭成员的风险
先证者的父母
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受影响个体的父母被认为是 PI4KA 致病性变异的杂合子。
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建议先证者 的父母进行分子遗传学检测， 以确认父母双方都是 PI4KA致病性变异的杂合子， 并允许进行高效的 反复风险评估。如果仅在一个父母中检测到致病变异，并且父母身份测试已确认生物学父子关系，则应考虑以下可能性：
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在先证者中鉴定出的致病变异之一是 先证者的 新生事件或 马赛克父母的合子后新生事件。
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具有 致病性变异 的亲本 染色体的单亲同源性导致 先证者的致病性变异纯合。
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杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。
先证者的同胞
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如果已知父母双方都是 PI4KA致病性变异的杂合子， 则受影响个体的每个同胞在受孕时有 25% 的机会受到影响，有 50% 的机会成为无症状 携带者，并且有 25% 的机会不遗传任何一个家族 性致病变异。
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杂合子（携带者）是无症状的，没有患上这种疾病的风险。
先证者的后代。除非受影响个体的生殖伴侣也患有PI4KA相关疾病或者是携带者，否则后代将是PI4KA致病性变异的专性杂合子（携带者） 。（注：在阿米什社区中，致病性基因突变p.Tyr1623Asp的等位基因频率为 0.0006。）
其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50% 的风险成为PI4KA致病性变异的携带者。
载波检测
对有风险的亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的PI4KA致病变异。
相关遗传咨询问题
家庭计划
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确定遗传风险和讨论产前/ 植入前基因检测可用性的贼佳时间是在怀孕前。
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向携带者或有携带者风险的年轻人 提供 遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。
产前检测和胚胎植入前基因检测
一旦在受影响的家庭成员中鉴定出PI4KA致病变异，就可以进行产前和植入前基因检测。
对于产前检查的使用，医疗专业人员和家庭内部可能存在观点差异。虽然大多数中心将使用产前检测视为个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。
资源
人体基因序列变化与人体疾病表征 工作人员选择了以下特定疾病和/或伞式支持组织和/或登记处，以造福患有这种疾病的个人及其家人。人体基因序列变化与人体疾病表征 不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的信息，请在本文上方的搜索框中搜索查询。
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美国智力和发育障碍协会 (AAIDD)
电话： 202-387-1968
传真： 202-387-2193
www.aaidd.org -
医疗之家门户
白细胞营养不良 -
医学在线加
智力残疾 -
国家神经疾病和中风研究所 (NINDS)
电话： 800-352-9424
遗传性痉挛性截瘫信息页面
分子遗传学
分子遗传学和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。
表 A。
PI4KA 相关疾病：基因和数据库
数据来自以下标准参考文献：来自HGNC的基因；来自OMIM的染色体基因座；来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，请在本文上方的搜索框中搜索查询。
表 B。
PI4KA 相关疾病的 OMIM 条目（在 OMIM 中查看全部）
分子发病机制
PI4KA编码激酶蛋白磷脂酰肌醇 4-激酶 α (PI4KIIIα)，它普遍表达并且对于下游磷脂酰肌醇的产生是必不可少的。磷脂酰肌醇（特别是 4-磷酸磷脂酰肌醇、4,5-二磷酸磷脂酰肌醇和 3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇）在质膜和其他细胞器中发挥基本的信号传导作用，并在维持细胞膜完整性方面发挥关键作用。
PI4KIIIα 的功能取决于功能性 C 端催化结构域以及与 TTC7A 或 TTC7B 和 FAM126A 形成异源三聚体复合物以维持 PI4KIIIα 稳定性的能力。然后复合物通过另一种蛋白质 EFR3 定位到细胞膜上。
TTC7A 和 TTC7B 复合物的分布因组织类型而异。含 TTC7A 的复合物在胃肠道组织中更为普遍，而含 TTC7B 的复合物在神经组织中更为普遍。由于 PI4KIIIα 与 TTC7A 或 TTC7B 之间结合位点的差异，PI4KA基因突变可能会以不同方式影响这两种复合物，从而影响相应的组织，从而导致主要是胃肠道或神经系统表型。
与阿米什社区的致病性基因突变相关的神经学表型可以通过其对 PI4KIIIα 与 TTC7A 形成复合物的能力和接近正常的催化活性的影响来解释 。
发病机制。 PI4KA致病变异可能通过以下机制之一引起疾病：
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无义介导的 mRNA衰变和功能蛋白的丢失
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由于影响催化结构域 的基因突变导致 PI4KIIIα 催化活性丧失
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由于无法与 TTC7A 或 TTC7B 和 FAM126A 形成复合物而导致蛋白质稳定性丧失
