【佳学基因检测】发展性语言障碍：从基因解码到基因检测

遗传病、罕见病基因检测导读：

发展性阅读障碍(developmental dyslexia，DD)是一种特殊的学习障碍，基因解码探索发展性阅读障碍的产生机制有助于寻求发展性阅读障碍儿童的鉴别和治疗方法． 目前拼音文字国家对发展性阅读障碍的产生机制研究很多，结果也很丰富，但是很多观点还不一致． 汉语发展性阅读障碍研究起步较晚，各方面还不够深入和完善． 本文简述了发展性阅读障碍在认知、脑神经和基因方面的研究进展，对拼音文字发展性阅读障碍与汉语发展性阅读障碍 的研究结果进行了对比，以揭示不同语言文字系统下发展性阅读障碍者的认知神经差异． 基因解码认为，应该大力加强对汉语发展性阅读障碍的探究，这样不但 为中国发展性阅读障碍儿童的诊治提供理论基础，也可以为发展性阅读障碍的语种特异性问题提供科学依据．
 

什么是发展性语言障碍？

阅读障碍是学龄儿童中常见的一种学习障碍， 约占学习障碍的 4/5． 在临床上，阅读障碍^[1]分为 获得性阅读障碍和发展性阅读障碍(developmental dyslexia，DD)．获得性阅读障碍是指先天或后天的脑损伤以及相应视听觉障碍造成的阅读困难．发展性阅读障碍是指智力正常的儿童在发展过程中没有明显的神经或器质性损伤，而阅读水平却显著落后于其相应智力水平或生理年龄的现象．本文所说的阅读障碍(dyslexia)是一种由神经生物学原因引起的特殊的学习障碍，表现为字词认知不正确、不流利以及拼写与解码能力低下． 阅读障碍通常是由语音缺陷造成的，是在其他认知 能力和教育环境正常的情况下无法预知的．发展性阅读障碍的发病率为 5%～18%[3]． 患有阅读失败的儿童往往会伴随有行为、社会、学业和心理上的困难．正因如此，佳学基因解码对发展性阅读障碍的研究保持着持续的热情，从行为水平到遗传水平都作了大量而细致的研究．本文旨在介绍这 些工作和新近取得的进展，并结合汉语发展性阅读障碍的研究现状，对今后汉语发展性阅读障碍研究提出计划和预测。

1 发展性阅读障碍的行为研究

在对发展性阅读障碍多年研究的基础上，基因解码形成了 3 个基本认识，即语音缺陷理论、感知觉缺陷理论和小脑理论[4]．

1.1 语音缺陷理论

语音缺陷理论认为发展性阅读障碍者存在语音的表征、存储和 / 或提取缺陷，进而影响了形 - 音转换，致使语音技能低下和阅读能力受损(图 1)[5]．

Ramus 等[4]采用语音、听觉和视觉等多项测验，发现所有的发展性阅读障碍儿童都有语音缺陷，表明语音缺陷是发展性阅读障碍的主要缺陷，这一点已得到一致承认． 但是，对发展性阅读障碍的语音缺陷出现在哪个水平这一问题存在争议．Boada 和 Pennington[6]认为发展性阅读障碍者的语音缺陷可能出现在表征单个语音片段(比如音素)水平上，语音缺陷表现为表征语音片段信息的能力不足．但是，Desroches 等[7]认为语音缺陷可能发生在比音素更高的水平上，如音韵．他们发现发展性阅读障碍儿童不能有效利用押韵的线索．可见，对于语音缺陷的表现水平，目前看法还不一致． 在拼音文字中，发展性阅读障碍者普遍存在语音缺陷，但 Nicolson 等[8]认为语音缺陷可能只是发展性阅读障碍的一种表现，它可能是由更低水平的感觉运动缺陷造成的． 不少研究[9～11]发现，发展性阅读障碍者在视觉、听觉以及运动方面的确存在缺陷．

1.2 一般的感知觉缺陷理论

一般的感知觉缺陷理论认为发展性阅读障碍是由基本的感知觉缺陷造成的，包括视觉加工缺陷和听觉加工缺陷．视觉加工缺陷直接影响阅读．听觉加工缺陷导致语音缺陷，进而影响阅读(图 2)[5]．

在视觉方面，Lovegrove 等[9]发现在低空间、 高时间频率条件下，发展性阅读障碍组的对比敏感性显著低于控制组，而视觉瞬时加工系统对低空间、高时间的刺激较敏感，于是推测发展性阅读障碍者存在视觉瞬时加工的损伤．但是，Stein 等[12]认为发展性阅读障碍者的视觉缺陷是轻微的，而且只存在于部分 发展性阅读障碍者中．Shovman 和 Ahissar[13]发现视觉缺陷不是发展性阅读障碍的原因，可能只是阅读困难的结果．

在听觉方面，Tallal[10]发现当快速呈现纯音时， 发展性阅读障碍组比控制组出现更多的错误，而且其错误数与语音测试的错误数存在高相关．所以他认为 发展性阅读障碍儿 童存在快速听觉加工缺陷，而且这种缺陷与语音技能有关． 但是，Ramus[5]指出听觉缺陷只出现于部分发展性阅读障碍者中，对语音和阅读的影响并不大． 综上， Galaburda 等[14]认为语音结构建立时期的听觉缺陷导致了语音发展异常，但随着年龄的增长，这些听觉缺陷的症状可能被掩盖或消失了． 可以看出，视觉加工缺陷与阅读困难的因果关系还不能确定，听觉加工缺陷是否受年龄的影响也需要纵向研究予以证明．

1.3  小脑理论

小脑理论认为发展性阅读障碍者的小脑功能失调，形成自动化缺陷， 进而影响了形 - 音对应， 致使儿童的阅读能力下降．小脑的功能很多，如个体的运动平衡、自动化的形成、眨眼反射、内隐学习和时间估计[11]． Nicolson 和 Fawcett[15]对发展性阅读障碍儿童进行运动平衡测试，发现发展性阅读障碍者存在运动平衡自动化加工的缺 陷． 除此之外，发展性阅读障碍者还表现出小脑其他功能的异常．发展性阅读障碍者形成眨眼条件反射的能力差[8]，存在内隐学习的缺陷[16]．这些都进一步支持了小脑理论． 但 Waber 等[17]研究表明，发展性阅读障碍者不存在内隐学习缺 陷，Ramus 等[18]发现在时间估计测验上发展性阅读障碍组与控制组没有显著差异，而且发现小脑与语音和阅读技能并无相关．可见，小脑理论还存在很多争议．小 脑的功能很多，发展性阅读障碍者是否存在小脑功能的普遍失常，是否所有的发展性阅读障碍者都存在小脑功能异常，这些问题还需进一步探索． 总之，在拼音文字发展性阅读障碍的三大理论中，语音缺陷理论占主导地位，即语音缺陷是发展性阅读障碍的核心缺陷．而在中国，汉语是一种非表音文字系统，没有 形 - 音对应规则，从字形不能直接通达语音，但是可以由形部分通义，而且语音对语义的通达不一定起必须的中介作用[19]．因此拼音文字发展性阅读障碍的理论可能不适合汉语发展性阅读障碍者．由于汉语发展性阅读障碍的研究起步较 晚，目前还没有形成比较成熟的理论．但是，不少研究揭示了汉语发展性阅读障碍者的一些特点． Ho 等[20]对汉语发展性阅读障碍儿童进行多项阅读相关测验，发现快速命名和正字法缺陷是汉语发展性阅读障碍者的两个贼显著的认知缺陷，而语音意识缺陷作用较小． 他们认为，汉字正字法加工技能不足可能是导致汉语发展性阅读障碍的关键因素． 而且 Chan 等[21]对 2516 个儿童施测也发现快速命名贼能区分出发展性阅读障碍儿童，其次是正字法意识．但是，Shu 等[22]却发现了不同的结 果，他们发现语素意识缺陷可能是汉语发展性阅读障碍的核心缺陷．基因解码对学前班至三年级正常儿童进行测验，结果发现对汉字阅读的影响作用从大到小依次是语素意识、正字法加工技能、快速命名和语音意识．这也提示我们语素意识可能是影响儿童阅读的重要因素(待发表)． 可见，关于汉语发展性阅读障碍的研究结论并不有效一致，原因也很明显，Ho 和 Chan 的 研究中没有涉及到语素意识，而 Shu 的实验中又缺少正字法意识的测量． 同时，不同研究者在选择发展性阅读障碍儿童时，年龄和判断标准的控制也不尽相同． 所以，汉语发展性阅读障碍的核心认知缺陷问题还没有明确答案．

2 脑神经研究

近十年来，随着功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和事件相关电位 (event related potentials, ERP)等技术的发展，对发展性阅读障碍的脑神经机制的探索取得了很大的进展．三种理论的支持者都寻找到相应的脑神经方面的证据． 语音缺陷理论认为，发展性阅读障碍者的大脑左外侧裂周围皮层——尤其是左颞 - 顶联合区、左额下回功能 失调，引起语音缺陷，导致阅读能力下降．功能成像结果表明：在进行语音分析时，发展性阅读障碍组在左颞 - 顶联合区的激活显著低于控制组，而在左额下回却表现为较高的激活． 研究者认为左颞 - 顶联合区的低激活反映了发展性阅读障碍儿童在形 - 音转换上的困难，而左额下回的超激活则可能是对语音加工困难的一种补偿机制[23]．之后，Hoeft 等[24]进一步分析了左颞 - 顶联合区、左额下回与发展性阅读障碍的关系，发现只有左顶叶与发展性阅读障碍有关，左额下回的高激活只反映当前的阅读水平． 在电生理方面，Bonte 和 Blomert[25]发现发展性阅读障碍组存在语音加工早期(N1, N2)首韵启动效应 (alliteration priming effects)的异常，表明发展性阅读障碍者存 在语音加工缺陷． 一般感知觉缺陷理论认为，发展性阅读障碍者存在视觉和听觉加工的缺陷，是由于大细胞系统的异常． Livingstone 等[26]采用视觉诱发电位 (visual evoked potential，VEP)研究发现，在呈现低对比度棋盘格时，发展性阅读障碍者的 VEP 波幅低于控制组．由于大细胞系统负责对低对比度刺激的反应，所以研究者推测， 发展性阅读障碍者存在大细胞系统的损伤． 而且解剖发现在发展性阅读障碍者的外侧膝状体中，大细胞层组织混乱，大细胞体积比控制组小，进一步证实了上述推测．在听觉方面，Stoodley 等[27]用失匹配负波(mismatch negativity，MMN)探测发展性阅读障碍的听觉缺陷，发现发展性阅读障碍组的 MMN 波幅显著小于控制组，表明发展性阅读障碍者存在快速听觉加工缺陷． 而且，Temple 等[28]利用 fMRI 技术探索发展性阅读障碍者的快速听觉加工脑区激活情况．他 们发现在呈现快速变化的声音刺激时，发展性阅读障碍组在左 额叶的激活显著低于控制组，表明发展性阅读障碍者存在快速 听觉加工脑区——左额叶的功能损伤．这些结果都支持了一般的感知觉缺陷理论． 小脑理论认为，发展性阅读障碍者的阅读能力下降，是由 于小脑功能的失调，而脑神经研究的确发现了发展性阅读障碍者小脑活动的异常．Nicolson 等[11]和 Menghini 等[29] 分别应用 PET 和 fMRI 技术研究发现，发展性阅读障碍者小脑 激活存在异常．除此，Eckert 等[30]发现了小脑形态 的异常：发展性阅读障碍组的右侧小脑前叶的体积明显小于控 制组，而且发展性阅读障碍组的右侧小脑前叶异常与其快速自 动命名缺陷有关．在电生理方面，Regtvoort 等[31]发 现 发展性阅读障碍组的 N1 波幅随着重复序列的增加而增大， 而控制组的 N1 波幅却是逐渐减小，表明发展性阅读障碍者在 自动化学习上有障碍．上述结果从不同方面支持了 小脑理论． 可见，研究者采用各种实验方法和技术，在发展性阅读障碍者中发现了对应三个理论的脑神经基础． 但 是，在汉语发展性阅读障碍者中发现了与拼音文字发展性阅读障碍者不同 的异常脑区． Siok 等[32]发现在进行同音字判断和词汇判断 时，发展性阅读障碍儿童在左额中回均表现为低激活，而不像 拼音文字中发现的左颞 - 顶联合区的低激活． 他们 认为左额中回是中文阅读学习的重要脑区，它的异 常活动可导致汉语发展性阅读障碍．Perfetti 等[33]认为汉语阅读 加工需要正字法、语义和语音的相互作用，汉语发展性阅读障碍是由正字法 - 语音和正字法 - 语义两条神经通 路受损造成的． 而左额中回可能有“协调和整合” 视觉正字法、语音和语义的作用．由此可见，汉语发展性阅读障碍的脑神经机制可能与拼音文字发展性阅读障碍不同．

3 发展性阅读障碍的基因解码

遗传学研究[34]表明遗传因素对发展性阅读障碍有很大影 响，但只有找到影响发展性阅读障碍的基因，才能下肯定的 结论． 贼近，人类基因命名委员会[34]确定了 9个发展性阅读障碍易 感 基因位 点 (susceptibility loci)： DYX1-DYX9 (DYX1，15q21；DYX2，6p21；DYX3，2p16-p15；DYX4， 6q13-q16； DYX5， 3p12-q12； DYX6， 18p11； DYX7， 11p15； DYX8， 1p34-p36； DYX9，Xp27)．Galaburda 等[14]总结 20 年的基因研 究发现了发展性阅读障碍的 4 个易感基因(susceptibility genes) ——DYX1C1、 KIAA0319、 DCDC2 和 ROBO1， 由它们编码的蛋白质相互作用，参与神经细胞迁移 (neuronal migration)和轴突发育(axon growth)．这些 易感基因的异常表达导致神经细胞迁移和轴突发育 异常，影响大脑皮层和丘脑的功能，进一步造成感 知觉、运动和语音的缺陷，进而影响阅读． DYX1C1 是先进个被发现的发展性阅读障碍易感基因， Taipale 等[35]确定先进个 发展性阅读障碍的易感基因 DYX1C1 位于 DYX1 位点(15q21)上． 他们认为 DYXIC1 基 因表达的蛋白质位于大脑皮层的神经元和白质的神 经胶质细胞中，它们通过编码 4, 3- 肽重复区蛋白 质(tetratricopeptide repeat domain protein)动态调节 大脑的活动．Wang 等[36]采用 RNA 干扰(RNAi)技 术对胚胎期老鼠的大脑皮层进行 干预， 发现 DYX1C1 在大脑皮层神经元的迁移中起重要作用． KIAA0319 和 DCDC2 都 位 于 DYX2 位 点 (6p21)上．6 号染色体是与发展性阅读障碍相关的另外一条染 色体． Grigorenko 等[37]对发展性阅读障碍的 5 种表型的遗传性 进行考察时发现，语音意识表型与 6p21.3 区域的 遗传标记连锁． 但是，KIAA0319 和 DCDC2 在发展性阅读障碍中的作用问题，目前还没有充足的证据． DCDC2 参与神经元向大脑皮层的迁移，可能还与 胼胝体的发育有关．KIAA0319 可能在细胞间黏附 (cell-cell adhesion)的过程中起重要作用，进而影响 神经元之间的联结和迁移[34]． ROBO1 位 于 DYX5 位 点 (3p12-q12) 上 ． Hannula-Jouppi 等[38]对一个含有 21 个发展性阅读障碍者的大家 庭进行研究发现一个发展性阅读障碍者的染色体易位 t(3;8) (p12;q11)，导致轴突导向受体基因(axon guidance receptor gene)ROBO1 受 损 ． 在 其 他发展性阅读障碍者 中 ， ROBO1 的表达也有缺失或减弱．他们认为 ROBO1 是发展性阅读障碍的易感基因．而且发现 ROBO1 与两半球间 神经细胞的轴突导向和神经元的迁移有关． Franck[39]提出了基因、脑神经与行为之间的联 系，即由易感基因诱发神经细胞迁移和导向异常， 导致大脑皮层受损，进而造成认知缺陷．但由于基 因与行为之间关系的复杂性，具体的作用机制还没 有有效解决．
 

4 小 结

对拼音文字发展性阅读障碍的研究得到较为一致的观点 是：语音缺陷是发展性阅读障碍的主要缺陷．但其他缺陷，如一般的感知觉缺陷和小脑缺陷，也出现在部分发展性阅读障碍者中．所以，该文认为在行为方面对发展性阅读障碍儿童的分 型显得尤为重要，而且各种缺陷在不同年龄段儿童中的作用权重应该引起人们的重视．脑神经方面的研究为各理论提供了证据，从侧面反映了发展性阅读障碍的不同亚型和表现． 近 20 年，基因方面的研究发展很 快，已经发现了 4 个发展性阅读障碍易感基因，而且对其功能也有了大体了解．但是这些基因同样存在于除脑以 外的其他器官，其功能可能不是语言特异性的．而 且由于发展性阅读障碍本身的复杂性，可能还有更多的基因参 与，未来的研究空间还很大． 同时不难看出，近几年关于汉语发展性阅读障碍的研究逐 渐增多，也取得了不少成就．但由于起步较晚，各 个方面还都不完善． 行为方面的研究没有达成共识，脑神经基础方面的研究比较薄弱，基因的研究 还是一片空白．所以，对汉语发展性阅读障碍的研究还远远不 够，有待于大量的研究者进行多角度深入地研究．