【佳学基因检测】皮肤鳞状细胞癌的基因检测与西米普利单抗dota2吧雷电竞 选择

靶向药物基因检测导读：

非黑色素瘤皮肤癌 (NMSC) 是白皙人群中贼常见的dota2吧雷电竞 ，基底细胞癌 (BCC) 和鳞状细胞癌 (SCC) 是贼常见的亚型。 虽然 BCC 在历史上一直是贼常见的 NMSC，但相对于 BCC，SCC 的发病率正在增加。 以前 BCC:SCC 的比例在澳大利亚为 4:1，现在估计在澳大利亚为 2.5:1，而在美国，1992 年至 2012 年报告的病例总体增加了 100%。皮肤 SCC (cSCC) 的危险因素 包括累积日晒、皮肤白皙、免疫抑制和高龄，手术切除是 95% 病例的主要治疗方法。 然而，SCC 的预后非常差，伴有晚期局部浸润或达到转移状态，约 50% 的局部晚期疾病患者会反复，反复或转移性疾病患者的平均总生存期为 10-13 个月。

皮肤鳞状细胞癌的发病机制是多因素的。 虽然紫外线辐射暴露与 NMSC 之间的联系是众所周知的，但许多研究也详细描述了免疫系统受损与 皮肤鳞状细胞癌发展之间的联系，特别是在那些接受实体器官移植的患者中，皮肤鳞状细胞癌发生在 65– 频率增加 250 倍。 HIV 感染和非霍奇金淋巴瘤患者的 皮肤鳞状细胞癌发病率增加在文献中也有详细记载。

dota2吧雷电竞 细胞凋亡、DNA 修复机制缺陷和 皮肤鳞状细胞癌的发展之间存在密切联系。 TP53 突变患者和 DNA 修复能力受损的患者，如着色性干皮病和 Muir-Torre 综合征，已被证明更容易发生 cSCC。 这些发现突出了细胞周期调节的重要性，并指出了其中的潜在治疗靶点。 本综述的目的是记录程序性细胞死亡受体 1 (PD-1) 抑制剂 西米普利单抗 在 皮肤鳞状细胞癌中的发展和作用。
 

西米普利单抗靶向药物药物靶点的发现与验证

Dunn 等人引入的免疫编辑概念描述了免疫系统对肿瘤进展的影响以及肿瘤进展的所有阶段与宿主反应之间错综复杂的关系，这使得肿瘤细胞能够逃避免疫效应细胞的识别。 多年来，研究人员一直试图刺激抗肿瘤宿主免疫反应，但贼初控制这种 t 细胞反应功能的抑制途径阻碍了产生预期效果。

细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 和程序性细胞死亡受体 1 (PD-1) 均抑制淋巴细胞活化，而 T 细胞抗原受体 (TCR)，如 CD28 和诱导型 T 细胞共刺激因子 (ICOS) ) 转导激活 T 细胞的信号。 正是 T 淋巴细胞增殖的正调节和负调节之间的这种平衡对于获得性免疫反应至关重要，同时保持免疫耐受和防止自身免疫。 PD-1 有两个配体：PD-L1 和 PD-L2。 PD-L1 是主要配体，在实体瘤和肿瘤微环境中对炎症刺激有反应的细胞上调。 PD-1/PD-L1 相互作用的拮抗作用可增强体外免疫反应并缓和临床前抗肿瘤活性，使 PD-L1 成为癌症免疫治疗的有希望的靶标。
 

西米普利单抗靶向药物体外/体内临床前研究

阿玛纳特等人。 2011 年描述了 1 型辅助性 T 细胞 (Th1) 细胞、宿主自身免疫和移植物抗宿主病 (GvHD) 之间的关系，使用小鼠模型进行器官移植并在培养细胞中转染小干扰 RNA。 这项研究的体内元素显示了 PD-L1 的过表达如何导致 Th1 细胞转化为调节性 T 细胞，从而防止异种 GvHD，而阻断 Th1 细胞中的 PD-1 表达恢复了它们介导 GvHD 的能力。 他们推测，使用 PD1 拮抗剂阻断 Th1 向调节性 T 细胞的转化可以提供一种新的临床转化方法来增强 T 细胞对癌症和感染的免疫力。

Burova 等人随后描述了 REGN2810 的临床前特征，该药物被称为 西米普利单抗，一种高亲和力单克隆 IgG4 抗 PD-1 抗体，可拮抗 PD-1 与其配体之间的相互作用。 在基于细胞的测定中，REGN2810 显示可阻断 PD-1/PD-L1 相互作用，从而增加 TCR 信号传导和原代活化人类 T 细胞的增殖。 使用人类 PD-1 敲入小鼠研究 REGN2810 的体内功效，该小组证明 MC38 小鼠肿瘤生长受到抑制，同时还提供可测量的生存益处。
 

西米普利单抗靶向药物I期临床试验

米格登等。 进行了 西米普利单抗 的 1 期试验。 这是一项开放标签、非随机化的多中心研究，其中包括 26 名患有晚期 皮肤鳞状细胞癌且免疫功能正常的成年患者，每两周接受三种不同剂量的 西米普利单抗 静脉注射治疗。 响应率根据实体瘤标准化响应评估标准 1.1 版进行表征。 该研究表明客观缓解率为 50%，中位缓解时间为 2.3 个月。 中位随访时间为 11.0 个月。 该试验的排除标准包括患有并发癌症的患者、实体器官移植的接受者、免疫功能低下的患者或之前接受过 PD-1 抑制剂治疗的患者。 共有 27% 的患者报告感到疲劳，而 15% 的患者报告出现便秘、腹泻、恶心、食欲下降、尿路感染和电解质紊乱等不良反应。 这种不良反应概况与其他 PD-1 抑制剂所见的不良反应概况大致相似。

Owonikoko 等人的另一项研究。 继 Migden 等人的 1 期试验之后。 具有更长的随访疗效和安全性数据。 这项研究招募了 26 名患者，再次显示总体缓解率为 50%，9 名患者的缓解持续时间超过 6 个月，5 名患者的缓解持续时间超过 12 个月，不良事件发生率与 Migden 等人描述的相似，从而证实了 西米普利单抗 治疗晚期 皮肤鳞状细胞癌的积极风险/收益概况。
 

西米普利单抗靶向药物II/III 期试验

2018 年，Migden 等人发表了他的小组 2 期研究的结果，该研究描述了 西米普利单抗 在免疫功能正常且不适合治好性手术或治好性放疗的转移性 皮肤鳞状细胞癌患者中的疗效。 这项多中心、非随机对照试验招募了 59 名患者，并每 2 周再次以 3 mg/kg 的剂量静脉注射 西米普利单抗 对他们进行治疗。 在 47% 的患者中观察到反应，其中 57% 的反应者显示反应持续时间超过 6 个月，并且这些患者中的 82% 在数据截止时间后继续有反应。 该 2 期试验的排除标准与上述 Migden 等人的 1 期研究相同。 作者报告说，12 个月时无进展生存的估计概率为 81%。 转移性疾病队列中的不良事件发生率为 15%，包括腹泻、疲劳、恶心、便秘和皮疹。
 

西米普利单抗靶向药物基因检测的临床应用FDA/EMA 批准

2018 年，美国食品和药物管理局批准 西米普利单抗-rwlc 用于不适合手术或治疗性放疗的转移性 皮肤鳞状细胞癌或局部晚期 皮肤鳞状细胞癌患者，给药方案为每 3 周 350 mg IV 输注超过 30 分钟。 西米普利单抗-rwlc 已被欧洲药品管理局、加拿大卫生部和英国国家健康与护理卓越研究所批准用于相同的临床适应症。

西米普利单抗靶向药物基因检测的临床应用批准后的发展

在 FDA 批准后，Rischin 等人。 发表了 西米普利单抗 在转移性 皮肤鳞状细胞癌患者中的 2 期研究，重点是每 3 周 350 mg IV 固定剂量的初步分析，还研究了每 2 周 3 mg/kg IV 给药方案的长期结果。 这项多中心非随机对照试验招募了 56 名接受固定剂量治疗的患者，中位持续时间为 8.1 个月。 排除标准包括免疫抑制、实体器官移植受者、先前使用 PD-1/PD-L1 拮抗剂治疗、并发癌症或血液癌症。 客观反应率为 41.1%，表明具有显着的抗肿瘤活性，而在 8 个月时反应持续时间在有反应的患者中为 95%。 同一项研究的另一部分研究了 Migden 等人描述的队列的 11 个月随访。 共有 59 名患者每 2 周接受 3 mg/kg 的 西米普利单抗 治疗。 在 12 个月时，有反应的患者的反应率增加到 49.2%，反应持续时间估计为 88.9%。 然而，两个治疗组中 71.3% 的参与者报告了与治疗相关的不良事件 (TRAE)，贼常见的是疲劳 (13.0%)、斑丘疹 (11.3%)、甲状腺功能减退 (10.4%) 和腹泻 (9.6%)。

目前，一项活跃的 3 期试验正在研究 西米普利单抗 作为辅助药物与安慰剂在高危 皮肤鳞状细胞癌患者手术和放疗后的效果，该试验将于 2023 年 10 月公布其首批结果。这项随机、安慰剂对照、双- 迄今为止，盲法、多中心试验已招募了 75 名参与者。 主要结局指标是 54 个月时的无病生存期，而次要结局指标包括总生存期、区域反复和无远端反复的时间范围、第二原发性 皮肤鳞状细胞癌的发生率和不良反应。
 

西米普利单抗靶向药物基因检测的临床应用状态

Regeneron 现在正在招募 350 名患者进行 4 期试验，他们的 CASE（西米普利单抗-rwlc 生存和流行病学）研究将是一项针对接受 西米普利单抗 的晚期 皮肤鳞状细胞癌成年患者的多中心、前瞻性、非干预性队列研究。 该研究将报告 西米普利单抗 的结果和长期有效性、参与研究的患者的进展模式以及与患者相关的结果。 这项研究的作者将他们的目的描述为弥合临床试验和 西米普利单抗 在现实环境中使用之间的证据差距。

除了获得治疗 皮肤鳞状细胞癌的许可外，它在治疗其他恶性肿瘤方面的作用也取得了许多进展。 塞扎尔等人。 贼近发表了一项 3 期多中心、开放标签、随机对照试验的结果，该试验在 PD-L1 至少为 50% 的转移性非小细胞肺癌患者中比较了 西米普利单抗 与铂类化疗。 该试验 (EMPOWER-Lung 1) 招募了 710 名成年患者，其中一组每 3 周接受 350 mg IV 治疗，其他组接受铂类双药化疗。 一生中吸烟少于 100 支的患者被排除在外。 在接受 西米普利单抗 治疗的组中，中位总生存期未达到，而接受化疗的患者为 14.2 个月。 西米普利单抗 的中位无进展生存期为 8.2 个月，而化疗为 5.7 个月。 接受西米普利单抗的患者中有57%发生TRAE，接受化疗的患者为89%，西米普利单抗组3-4级TRAE发生率为12%，化疗组为37%。

另一项研究 西米普利单抗 作为单一疗法治疗晚期宫颈癌（腺癌和鳞状细胞癌变体）的效果的 3 期试验在取得令人鼓舞的初步结果后，已提前于预计研究完成日期 2023 年 7 月结束。 这项有 590 名参与者参与的多中心、开放标签随机对照试验表明，与化疗相比，晚期宫颈癌的死亡风险降低了 31%。

目前还有许多其他试验处于早期阶段，研究 西米普利单抗 在治疗多形性胶质母细胞瘤、BCC 和肾细胞癌中的作用。

《皮肤鳞状细胞癌的基因检测与西米普利单抗靶向药物选择》阐述了 PD-1 抑制剂 西米普利单抗 在治疗不适合手术切除的晚期和转移性 皮肤鳞状细胞癌中的作用，并描述了它在从临床前研究到临床护理许可实施的转化研究范式背景下的发展。 虽然我们没有完整的数据来描述它的 T4 翻译，但我们已经看到它的疗效和有利的不良反应特征使 西米普利单抗 成为治疗晚期和转移性 皮肤鳞状细胞癌的成功案例。