【佳学基因检测】粘多糖病基因检测（Mucopolysaccharidoses）

粘多糖病基因检测导读：

由于致病基因鉴定基因解码技术的使用，通过对《人体疾病发生的临床观察与基因原因》中的粘多糖疾病的基因解析，溶酶体生物学和功能知识的最新进展已转化为对粘多糖病(MPS)病理生理学的更好理解。粘多糖病(MPS)表现是溶酶体充满未降解的糖胺聚糖(GAG)的直接后果这一基因解码成果受到了有关糖胺聚糖(GAG)的多种生物学作用的新信息以及溶酶体作为参与许多关键细胞功能的信号中枢的新观点的挑战。粘多糖病(MPS)病理生理学现在被视为一系列复杂的次级事件的结果，这些事件导致多种细胞过程和途径功能障碍，例如膜的异常组成及其对囊泡融合和运输的影响；底物的二次储存；自噬受损；线粒体功能受损和氧化应激；信号通路失调。表征这一系列次级细胞事件对于更好地理解粘多糖病(MPS)临床表现的病理生理学至关重要。此外，其中一些途径可能代表新的治疗目标，并有助于开发针对这些疾病的新疗法。而这一综合过程大幅度提升了粘多糖病的基因检测。

粘多糖病基因检测需要检测的基因及其位点

在粘多糖病（MPS）的基因检测中，需要检测以下基因：

MPS I型（Hurler综合征）：需要检测IDUA基因，这个基因编码α-内酯酸酯酶，该酶缺乏会导致粘多糖的积累。

MPS II型（Hunter综合征）：需要检测IDS基因，这个基因编码内酯酸硫酸酯酶，其缺乏会引起糖胺聚糖的异常储存。

MPS III型（Sanfilippo综合征）：包括A型、B型、C型和D型，分别需要检测SGSH（A型）、NAGLU（B型）、HGSNAT（C型）和GNS（D型）基因，这些基因分别编码不同的酶，缺乏这些酶会导致不同类型的MPS III。

MPS IV型（Morquio综合征）：包括A型和B型，分别需要检测GALNS（A型）和JPS基因（B型），这些基因分别编码硫酸化角质素酯酶和硫酸化乙酰氨基糖苷酶。

MPS VI型（Maroteaux-Lamy综合征）：需要检测ARSB基因，这个基因编码硫酸化角质素酯酶，其缺乏会导致糖胺聚糖的异常积累。

MPS VII型（Sly综合征）：需要检测GUSB基因，这个基因编码β-内酯酸酯酶，其缺乏会导致粘多糖的积累。

这些基因检测能够帮助识别与不同类型粘多糖病相关的酶缺乏情况，从而提供准确的诊断和早期干预。

粘多糖病基因检测（Mucopolysaccharidoses）关键词：

粘多糖病、LSD、GAG、自噬、溶酶体贮积症

为什么要进行粘多糖病基因检测？

经过一个多世纪的发展，人们对粘多糖病(MPS)病理生理学的认识已不断进步。第一批粘多糖病(MPS)最初是根据其特殊表型的描述和病理学发现的特征确定为不同的临床疾病的，而所有这些疾病的生物化学、生物学和分子基础在基因解码基因检测的参与下得到了阐明。

溶酶体的发现及其在细胞生物学和人类疾病中的作用的描述标志着粘多糖病(MPS)历史上的决定性转折。与许多其他溶酶体贮积症(LSD)一样，这类疾病的病理生理学被归因于溶酶体降解功能的阻滞。因此，粘多糖病(MPS)的表现被认为是溶酶体充盈未降解的粘多糖（也称为糖胺聚糖(GAG)）的直接后果。

如今，随着溶酶体生物学基因信息解码的进一步推进，人们对包括粘多糖病(MPS)在内的溶酶体贮积症(LSD)病理生理学重新产生了兴趣。大量致病基因鉴定基因解码改进了溶酶体作为完全降解细胞器的传统观念，现在溶酶体贮积症(LSD)被视为同时影响多种细胞通路和信号级联的疾病，每种通路和信号级联都会导致疾病病理生理学和临床表现。

2.粘多糖(MPS)、糖胺聚糖(GAG)和溶酶体的结构与功能基因解码基因检测

粘多糖病(MPS)是一种溶酶体贮积症，是由参与糖胺聚糖(GAG)分解的酶缺乏引起的。糖胺聚糖(GAG)是一种异质性的高度硫酸化、复杂、线性多糖家族，由重复的二糖单元组成，存在于所有哺乳动物组织中。糖胺聚糖(GAG)的降解由溶酶体水解酶完成，这些酶要么是切割寡糖链末端糖残基的外切糖苷酶，要么是去除特定糖残基上硫酸盐的硫酸酯酶。这些酶依次起作用；因此，其中一种活性的缺乏都会导致糖胺聚糖(GAG)进一步降解受阻。基因检测可以发现导致酶活性缺乏的根本原因，使得基因检测不拘泥于疾病表征的出现，从而用来早期发现疾病并在代际间阻断遗传。

近年来，不同的基因解码方向改变了粘多糖病基因检测质量提升团队对粘多糖病(MPS)病理生理学的看法。对糖胺聚糖(GAG)在细胞生物学中功能的致病基因鉴定基因解码取得了重大进展。糖胺聚糖(GAG)具有多种重要的生物学作用。长期以来，人们认为它们只是细胞外基质和膜的组成部分，主要参与细胞水合和结构支架。然而，最近的证据表明，糖胺聚糖(GAG)也在细胞信号传导中发挥关键作用，并调节几种对细胞生物学至关重要的生化过程，包括调节细胞生长和增殖、促进细胞粘附、抗凝、伤口修复等。特别是，细胞外糖胺聚糖(GAG)代表不同信号分子的储存器和辅助受体。

得益于阐明溶酶体在细胞生物学中的作用的致病基因鉴定基因解码，粘多糖病基因检测质量提升团队收集了有关粘多糖病(MPS)病理生理学的更多关键信息。长期以来，人们认为，降解细胞成分的周转是溶酶体的主要任务。该功能被视为细胞中组成性活跃的“管家”过程。最近的致病基因鉴定基因解码挑战了这些假设，并提供了确凿的证据，证明溶酶体区室是复杂途径——自噬-溶酶体途径(ALP)的一部分，并且溶酶体的生物合成和该途径的激活通过转录因子EB(TFEB)的磷酸化状态和亚细胞定位来适应环境刺激。这些活动主要受多蛋白复合物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)的功能调节，该复合物位于溶酶体限制膜的细胞质表面。mTORC1是一种激酶，对多种底物有活性，包括转录因子EB(TFEB)，可调节ALP活化和细胞成分（如脂质库）的循环利用。钙信号转导也参与调节TFEB核转位和自噬激活。由于溶酶体功能和生物学的这种特性，溶酶体现在被视为参与许多关键细胞过程的信号转导枢纽，如营养感应和代谢调节、分泌、囊泡和膜运输、生长、适应性免疫等。多个生理过程被合理地纳入到基于基因解码的粘多糖病的基因检测中，从而提升了基因检测的全面性，降低了意义未明、假阴性的产生率。

溶酶体储存和细胞途径的二次破坏

鉴于糖胺聚糖(GAG)在细胞生物学和信号通路中的作用，导致这些分子降解缺陷的突变会产生非常严重的后果，涉及多系统，并与躯体、神经、血液和眼部症状产生不同的关联，这并不奇怪。致病基因鉴定基因解码的科学进步，更进一步地改进了多系统疾病的致病基因的鉴定。

此外，根据有关溶酶体生物学及其在许多细胞功能中的核心作用的更新信息，多种多样的事件正在成为粘多糖病(MPS)发病机制中的重要参与者。具体而言，这些事件包括与缺陷酶无关的次级底物的储存；膜的异常组成和囊泡的异常融合和细胞内运输；自噬受损；线粒体功能障碍和氧化应激；信号通路失调和炎症激活；钙稳态和信号传导异常（图1）。这些因素或过程可能会影响症状和临床表现的严重程度，由于该领域在很大程度上依赖于基因解码的继续探索，因此将很快建立继发性细胞损伤和疾病表型之间的明确相关性。

图1：粘多糖病(MPS)的致病级联。粘多糖病(MPS)中的多种致病事件包括糖胺聚糖(GAG)的初级储存和次级破坏途径：不同底物的次级储存和异常的膜组成；融合和囊泡运输受损；自噬受损；线粒体功能障碍和氧化应激；信号通路失调和炎症激活；钙稳态和信号传导受损。

二级存储

在包括粘多糖病(MPS)在内的多种溶酶体贮积症(LSD)中，已不断证实存在无法用原发性溶酶体缺陷解释的底物二次储存。二次储存的化合物类型高度异质，包括糖鞘脂、磷脂和胆固醇。

继发性储存在感染粘多糖病(MPS)的患者和不同物种的动物模型中均有描述。通过生化分析程序（高效液相色谱法）和固定组织的组织化学染色，对罹患粘多糖病(MPS)I、II、IIIA、IIIC和IIID的患者尸检样本的脑皮质组织进行了全面分析。该分析揭示了糖胺聚糖(GAG)成分的变化（硫酸肝素增加，硫酸角质素减少）以及包括GM2和GM3神经节苷脂和乳糖神经酰胺在内的次级底物的积累。

在动物模型中也进行了类似的致病基因鉴定基因解码。对亨特威犬（粘多糖病(MPS)IIIA的犬类模型）进行的形态学和组织学致病基因鉴定基因解码表明，神经元内存在染色各异的储存颗粒，其中一些颗粒被染色为神经节苷脂。在超微结构分析中，这些颗粒既包含致密的颗粒物质（基因解码基因检测确定为GAG），也包含各种多层体（基因解码将其鉴定为神经节苷脂积聚）。

在猫科动物粘多糖病(MPS)VI模型中，异常溶酶体内含体呈多形性，类似于粘多糖病(MPS)典型的斑马体和致密核心内含体，而其他内含体则表现为神经节苷脂沉积症特有的膜状储存体。锥体神经元对GM2和GM3神经节苷脂呈阳性染色。此外，菲律宾染色呈阳性表明未酯化胆固醇的储存。由于神经节苷脂可以在发育过程中影响树突形成，因此基因解码推测这些化合物的积累会引发粘多糖病(MPS)患者所见的树突和轴突形态的变化，导致突触功能障碍、脑神经细胞死亡和神经退行性。

二级储存不仅局限于溶酶体，还可能导致毒性储存物质在其他区室中积聚，包括易聚集蛋白、α-突触核蛋白和受损线粒体，这些物质与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等常见神经退行性疾病有关。在包括粘多糖病(MPS)在内的多种溶酶体贮积症(LSD)中均发现了α-突触核蛋白的积累，这表明α-突触核蛋白聚集毒性与溶酶体贮积症(LSD)病理生理学之间存在相关性。在MPS IIIA中，溶酶体功能障碍与突触前维持之间的联系似乎是由神经末梢处α-突触核蛋白和半胱氨酸串蛋白α( CSPα )的同时丢失所介导的。由于自噬异常，α-突触核蛋白的功能相对丧失，被认为是导致神经元退化的因素之一。

导致二次储存的机制仍在解码过程中。原则上，二次储存可能源于其他溶酶体酶的主要底物受到抑制、溶酶体环境改变（如pH值变化）或囊泡通过内体/溶酶体系统和自噬途径的运输受损。

虽然过去通常认为二次存储是粘多糖病(MPS)的一种非特异性和不重要的病理特征，但新的致病基因鉴定基因解码支持二次存储在这些疾病的病理生理学中起着重要作用。

膜组成异常和细胞内运输异常

二次储存的一个重要后果是它对细胞内囊泡运输的影响。具体而言，一些底物，如胆固醇和其他脂质，被认为在改变膜组成和干扰内溶酶体系统方面发挥作用。例如，在粘多糖病(MPS)类型IIIA和多种硫酸酯酶缺乏症的动物模型中，已经详细致病基因鉴定基因解码了对囊泡运输的影响，多种硫酸酯酶（包括与糖胺聚糖(GAG)分解有关的硫酸酯酶）同时缺乏，这是由于这些酶催化位点的半胱氨酸翻译后修饰缺陷所致。在这两种疾病的动物模型中，内溶酶体膜中的二次胆固醇储存会诱导溶酶体膜的生物化学和组织的重大变化。膜脂质成分异常会影响可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体(SNARE)家族蛋白的功能，这些蛋白是细胞膜融合机制的重要组成部分，负责介导细胞中的膜融合过程。因此，SNARE功能障碍会导致溶酶体膜与其他囊泡（如内体和自噬体）的其他膜融合的能力受损。

囊泡运输缺陷会产生多种有害后果，并被认为在粘多糖病(MPS)神经病理学发展中发挥了作用。例如，在培养的IIIA型粘多糖病(MPS)肾上腺嗜铬细胞中观察到胞吐功能受损的证据。据推测，如果这些异常也发生在中枢神经系统神经元中，则可能导致神经递质释放减少，并解释IIIA型粘多糖病(MPS)神经学表型的某些方面。

此外，基因解码提交的数据表明，α-突触核蛋白是协助突触前末端突触囊泡回收和传递的关键伴侣分子，它通过维持参与突触囊泡运输的特定SNARE蛋白组的功能来发挥作用；并且在粘多糖病(MPS)IIIA型小鼠模型中，SNARE功能障碍会损害突触囊泡回收和神经传递，导致神经退行性变。

自噬异常

溶酶体贮积和囊泡运输缺陷的一个重要且有害的影响是ALP受损以及自噬通量的阻断或减少。自噬是一种进化上保守的分解代谢过程，可使注定要降解和周转的细胞内成分通过溶酶体运输。功能性ALP对许多细胞功能和细胞存活都至关重要；因此，该过程的受损可能会带来灾难性的后果。已证明该途径在包括粘多糖病(MPS)在内的几种溶酶体贮积症(LSD)中受到影响。关于溶酶体贮积症(LSD)自噬受损的原始致病基因鉴定基因解码是在粘多糖病(MPS)IIIA和多种硫酸酯酶缺乏症的动物模型中进行的。在这两种疾病中，未成熟自噬体的积累、溶酶体和自噬标志物的共定位降低、泛素水平升高和p62/SQSTM1阳性斑点、大脑不同区域和神经元中线粒体数量增加，都被解释为自噬体-溶酶体融合缺陷的结果。使用果蝇的粘多糖病(MPS)IIIA动物模型，有证据表明自噬阻滞导致了粘多糖病(MPS)IIIA表型。这些粘多糖病(MPS)IIIA果蝇攀爬能力下降，表明存在神经功能障碍。Atg18和Atg1（自噬途径的两个必需组成部分）的敲低导致攀爬试验的表现进一步恶化，表明自噬在该疾病的病理生理学中发挥作用。致病基因鉴定基因解码表明，在其他几种粘多糖病(MPS)动物模型中，自噬也存在受损，包括粘多糖病(MPS)II 、粘多糖病(MPS)IIIC、粘多糖病(MPS)VI 和粘多糖病(MPS)VII。新的基因解码结果表明，在粘多糖病(MPS)IIIA中，编码Atg1和Atg18蛋白的自噬相关基因表达发生了变化。还发现了自噬受损与粘多糖病(MPS)之间的另一个有趣联系。VPS33A基因（编码参与自噬的蛋白质( VPS33A )）的突变导致粘多糖病(MPS)样疾病，其特征是患者血浆和尿液中硫酸肝素水平高，且表型与粘多糖病(MPS)相似。

自噬通量的受损被认为是溶酶体贮积症（包括MPS）中神经退行性病变的重要致病因素。在神经元中，基础水平的自噬对于神经元的功能和存活至关重要，因为它们可以防止毒性蛋白质达到有害浓度，并导致老化或受损的细胞器（如线粒体）的降解。最近对粘多糖病(MPS)IIIA小鼠模型的一项致病基因鉴定基因解码表明，ALP的恢复与神经炎症的减少和记忆缺陷的改善有关。

此外，溶酶体/自噬途径的损伤会影响MPS中细胞外基质的形成和骨骼的发育和生长。

mTORC1信号失调会阻止溶酶体贮积症中的骨骼生长。在粘多糖病(MPS)VII溶酶体功能障碍的小鼠模型中，软骨细胞中mTORC1被激活。因此，软骨细胞无法正常分泌胶原蛋白，而胶原蛋白是软骨细胞外基质的主要成分。恢复自噬通量可恢复软骨中的胶原蛋白水平，并改善骨骼表型。

线粒体功能障碍

自噬的主要功能是介导线粒体的周转。这种选择性的自噬形式被称为线粒体自噬，其在维持线粒体功能完整性方面的重要性在过去几年中得到了越来越多的认可。因此，以自噬功能受损为特征的疾病与线粒体功能障碍有关，并且线粒体功能障碍是这些疾病病理生理学的组成部分，这并不奇怪。

自噬受损会导致线粒体功能和体内平衡紊乱，这在多种溶酶体贮积症(LSD)中已被发现，包括一些粘多糖病(MPS)，并被认为是神经退行性疾病的潜在机制之一。对粘多糖病(MPS)IIIB小鼠的致病基因鉴定基因解码表明，特定脑区（包括内嗅皮层和躯体感觉皮层）的线粒体ATP合酶小线粒体蛋白亚基C的数量增加。这一发现在1月龄时就已明显，并且随着时间的推移而增加。在Hurler-Scheie粘多糖病(MPS)I患者死后，在大脑边缘系统和中脑及脑桥中央灰质中也观察到了类似的发现。

在粘多糖病(MPS)IIIC小鼠模型中，基因解码提供了更为详细的病理学证据，在该模型中，在大脑所有部位的神经元中都观察到了多形性肿胀线粒体的积聚，其中含有紊乱或减少的嵴。这些异常似乎是渐进性的。一些含有肿胀线粒体的神经元在5个月大时就已经可以检测到，而到12个月大时，大多数神经元中都出现了线粒体损伤。

氧化应激

氧化应激增加和细胞对线粒体介导的凋亡损伤的敏感性增强是线粒体自噬缺陷和线粒体功能障碍的明显后果。在一些粘多糖病(MPS)中观察到活性氧(ROS)升高和受损线粒体的积累。

一些动物模型致病基因鉴定基因解码将氧化应激与粘多糖病(MPS)联系起来。这些致病基因鉴定基因解码表明，在粘多糖病(MPS)IIIB小鼠模型中，在疾病进展的早期阶段就已经存在氧化应激。其他致病基因鉴定基因解码表明，粘多糖病(MPS)I和粘多糖病(MPS)IIIA动物模型存在氧化失衡。在受粘多糖病(MPS)I型和粘多糖病(MPS)II影响的患者的血液样本中也发现了氧化应激升高。在这些患者中，发现蛋白质和脂质的氧化损伤增加了过氧化氢酶活性，并降低了总抗氧化状态。有趣的是，氧化应激可能与炎症的激活和自噬异常直接相关，并可以解释它们。在粘多糖病(MPS)IIIB小鼠模型中的致病基因鉴定基因解码表明，氧化应激不是神经炎症的结果，而是其原因，因为它存在于大脑的早期阶段。

信号通路的改变

非生理性信号级联激活是粘多糖病(MPS)病理生理学中一个重要且有趣的方面，近年来引起了越来越多的关注。事实上，异常信号可能与这些疾病的一些最突出和最令人衰弱的临床表现的病理生理学直接相关，例如疼痛、身体残疾、神经退化、骨骼异常和心脏受累。

多种因素导致信号失调。其中之一是异常糖胺聚糖(GAG)的合成，干扰糖胺聚糖(GAG)与不同受体（如成纤维细胞生长因子(FGF)）以及与形态发生素（如与神经发生、轴突引导和突触形成有关的形态发生素）的正常相互作用。此外，由储存引发的几种次级事件（自噬受损、线粒体功能障碍和氧化应激囊泡、膜和膜蛋白的异常运输）可能会影响信号分子的内化和运输。神经退行性和骨骼受累是粘多糖病(MPS)临床表现的重要例子，可能与信号改变有关（图2）。

图2：粘多糖病(MPS)临床表现的例子由原发性储存引发，并与继发性细胞损伤和信号传导改变有关。在神经元和大脑中（左图），自噬受损、线粒体功能障碍、氧化应激和二次储存会导致神经炎症、膜组成异常、可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体(SNARE)功能障碍、突触小泡循环受损以及神经递质释放减少，最终导致神经退行性病变。在骨骼中（右图），次级事件，如异常的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)信号传导、自噬受损、胶原稳态改变、细胞外基质组成异常和异常信号传导，导致骨骼生长受损和骨骼畸形。

严重的神经炎症是粘多糖病(MPS)基因解码的一致发现，可能是神经退行性疾病进展的一个因素。小胶质细胞中糖胺聚糖(GAG)相关寡糖的积累（可能由溶酶体胞吐释放）被认为通过激活小胶质细胞的Toll样受体(TLR)受体来诱发大脑炎症，并诱导炎症细胞因子的释放。在体内和体外均已获得粘多糖病(MPS)中神经炎症的证据。体外脂多糖(LPS)-TLR4激活的小胶质细胞已被证明会表达和分泌炎症细胞因子和趋化因子，例如dota2吧雷电竞坏死因子-α(TNFα)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和巨噬细胞炎症趋化因子配体-3(CCL3) 。在体内致病基因鉴定基因解码中，在几种小鼠粘多糖病(MPS)模型（如粘多糖病(MPS)I、IIIA、IIIB和IIIC）的大脑、皮质区域和脊髓中观察到活化的星形胶质细胞和小胶质细胞增加。在粘多糖病(MPS)IIIB小鼠的大脑中，在疾病进展的早期，星形胶质细胞和小胶质细胞大量上调和活化，以及炎性细胞因子和其他与免疫和巨噬细胞功能相关的蛋白质的分泌。同一小鼠模型显示大脑中TLR4/髓系分化原发反应88(MyD88)通路被激活。在粘多糖病(MPS)VII小鼠模型的大脑中，基因表达谱分析显示与免疫系统和炎症相关的基因上调。基因表达失调的模式似乎因大脑不同区域而异，这表明特定大脑区域可能比其他区域更容易受到炎症激活的影响。

鉴定粘多糖病(MPS)中神经炎症的分子通路可能具有治疗意义。TLR4-TNFa通路已被公认为潜在的治疗靶点。戊聚糖硫酸盐是一种经FDA批准的具有抗炎和促软骨发生特性的药物，其临床前致病基因鉴定基因解码表明，粘多糖病(MPS)VI大鼠和粘多糖病(MPS)I犬的临床症状有所改善，组织和脑脊液中的促炎细胞因子减少。一项试点临床致病基因鉴定基因解码基于对三名患有减毒粘多糖病(MPS)II的日本男性患者每周注射戊聚糖硫酸盐12周，结果发现炎症细胞因子巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)和TNF-α减少。

异常信号传导也在粘多糖病(MPS)骨骼病理生理学中发挥重要作用。在这种情况下，细胞外糖胺聚糖(GAG)过量（而非细胞内糖胺聚糖(GAG)过量）似乎最为重要。事实上，软骨形成是骨骼形成的最早阶段，主要受细胞外基质（糖胺聚糖(GAG)是其中的重要组成部分）与分化因子、其他信号分子和转录因子之间的细胞相互作用控制。最近的致病基因鉴定基因解码表明自噬作为胶原蛋白的质量控制途径发挥作用，胶原蛋白是细胞外基质的另一个重要组成部分。这些致病基因鉴定基因解码表明自噬受损会导致胶原蛋白稳态缺陷，从而为溶酶体贮积症(LSD)中的骨骼缺陷提供了一种可能的机制。

成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路受到广泛关注。FGF是一个细胞因子家族，可调节细胞生长、迁移、分化和神经外胚层发育。致病基因鉴定基因解码表明，异常积累的糖胺聚糖(GAG)和缺陷的蛋白聚糖脱硫酸化会影响多种硫酸酯酶缺乏症小鼠模型中的FGF2-硫酸乙酰肝素相互作用和FGF信号转导。以及来自粘多糖病(MPS)I患者的多能成体祖细胞。外源性和内源性糖胺聚糖(GAG)还会调节粘多糖病(MPS)I细胞中的骨形态发生蛋白4(BMP-4)信号活性。在粘多糖病(MPS)I小鼠的生长板中发现了FGF2信号转导失调，同时发现了GAG、FGF2和印度刺猬蛋白的分布发生改变。在两种不同的粘多糖病(MPS)II动物模型（果蝇和小家鼠）中，FGF通路活性在骨骼发育的早期阶段受到损害。在这两种模型中，FGF信号失调预示着骨骼分化会出现缓慢但渐进的缺陷。在多种硫酸酯酶缺乏的小鼠模型中，异常积累的糖胺聚糖(GAG)和有缺陷的蛋白聚糖脱硫酸化已被证明会改变FGF2-硫酸肝素相互作用和成纤维细胞FGF信号通路。

在粘多糖病(MPS)VII犬模型中进行的致病基因鉴定基因解码表明，在出生后适当的发育阶段，椎骨和长骨未能启动二次骨化，表明调节骨骼发育和骨化的信号通路存在失调。骨骺软骨细胞Sox9蛋白持续存在异常，无法成功从增殖转变为肥大。靶基因表达谱显示，参与调节软骨内骨化重要通路的多种基因存在差异表达。骨活化素(GPNMB)是上调最多的基因。此外，在关键的发育窗口期，粘多糖病(MPS)VII中关键成骨通路的元素（如Wnt/β-catenin和BMP信号）未上调，表明这些骨形成通路未激活。

在小鼠粘多糖病(MPS)I模型中进行的蛋白质组学致病基因鉴定基因解码表明，关键的结构和信号传导细胞外基质蛋白显著减少，例如双糖链蛋白聚糖、纤维调节蛋白、PRELP、I型胶原蛋白、乳转铁蛋白和SERPINF1。在同一小鼠模型中进行的全基因组表达分析发现了几种显著失调的mRNA（Adamts12、Aspn、Chad、Col2a1、Col9a1、Hapln4、Lum、Matn1、Mmp3、Ogn、Omd、P4ha2、Prelp和Rab32）。

也有致病基因鉴定基因解码表明，在粘多糖病(MPS)II中，糖胺聚糖(GAG)分解代谢的紊乱可能会影响形态发生素的释放和活性，例如音猬因子(Shh)的分布和信号传导。未清除的糖胺聚糖(GAG)可能会在细胞外干扰Shh与Patched的结合，从而阻断Shh通路转导。在斑马鱼的这种疾病模型中，Shh和Wnt/β-catenin信号传导的失调与心脏发育异常和房室瓣形成有关。

一些溶酶体贮积症(LSD)患者（如C型尼曼匹克病）已证实存在钙稳态和信号传导受损。这些异常尤其令人感兴趣，因为钙信号传导是细胞中必不可少的过程，由维持细胞内钙储存的通道、泵、转运蛋白和受体的协同作用维持。近年来，溶酶体已成为主要的细胞内钙储存细胞器，在触发或调节细胞功能（如内吞作用、细胞器钙释放和自噬）方面发挥着越来越大的作用。在粘多糖病(MPS)I中也发现了钙和质子稳态被破坏的证据。