【佳学基因检测】为什么使用致病基因鉴定基因解码可以帮助医生做出创新性发现？

使用NGS还在以前被认为基因原因高度同质化的疾病中找到新的致病基因。例如，多囊肾病（PKD）长期以来被认为仅由三个基因突变引起，PKD1和PKD2中的基因突变引起常染色体显性形式的多囊肾（ADPKD；OMIM 173900,613095），PKHD1中的基因突变导致常染色体隐性疾病（ARPKD；OMIM 263200）。然而，约7–10%的ADPKD家族缺乏PKD1或PKD2突变，至少13%的ARPKD患者未检测到PKHD1突变。对这三个基因检测 ，如果基因检测结果为阴性，采用以WES为基础的致病基因减低给你基因解码，发现GANAB与ADPKD有关，而DZIP1L与ARPKD有关，为多囊肾的基因突变谱增加了新的基因，拓宽了PKD的基因突变谱。

相反地，通过扩展表型谱，WES证明了许多遗传疾病可以产生比以前认为的更广泛的临床表征。这些表型扩展消除了基因和疾病之间存在一对一关系的常规看法，并改变了传统的对疾病进行分类的标准。例如，在临床诊断为肾病综合征的患者中检测到与阿尔波特综合征相关的COL4A3、COL4A4和COL4A5突变，扩大了与COL4A疾病介导的肾病相关的表型范围。

HNF1B突变患者表型的变异性也同样证明了这一点。尽管HNF1B突变通常与肾囊肿和糖尿病综合征（OMIM 137920）相关，但具有这些突变的患者可能是非糖尿病患者或患有其他非囊性肾脏疾病的患者。例如：具有HNF1B介导的疾病的患者可表现为高尿酸血症和肾小球疾病，因此可能被误诊为ADTKD；其他人可能出现低镁血症和低钙尿，使得这些患者被诊断为Gitelman综合征。此外，HNF1B介导的疾病具有肾脏外疾病的特征，如高尿酸血症和甲状旁腺功能亢进，也可作为肾功能不全的继发并发症发生；因此，患者可能不会被怀疑患有遗传性肾病，尤其是那些年龄较大和/或没有家族史的患者更容易出现这种错误判断。

其他例子包括PAX2变异，从经典地CAKUT（OMIM 120330）突变扩展到包括遗传性FSG（OMIM 616002），以及TTC21B的双等位基因突变，包括越囊性肾脏病和肾小球疾病。类似地，UMOD相关肾病（OMIM 609886；162000；603860）的表型谱包括肾小管间质肾炎和肾小球疾病，以及出现导致登特病1（OMIM 300009）的CLCN5突变的患者，临床表征包括电解质不平衡的肾小管间质疾病到肾病范围的蛋白尿和肾脏组织活检所表现出的肾小球硬化。

在SLC12A3基因检测发生突变的患者也有蛋白尿和肾小球硬化的报道，这些变异与Gitelman综合征相关。Gitelman综合症是一种耗盐性远端小管病变（OMIM 263800）。类似地，PARN突变导致传统上与肺纤维化和骨髓衰竭相关的端粒综合征（OMIM 616371），但WES研究表明，一些具有这些突变的患者贼初出现肾小管间质纤维化，扩大了PARN基因突变引起的疾病表型谱。