【佳学基因检测】达洛鲁胺在前列腺癌中做为dota2吧雷电竞
的疗效
前列腺癌靶向药物基因检测导读:
在局部治疗失败后因 PSA 升高而接受雄激素剥夺治疗的男性通常会产生去势抵抗,转移的出现预示着预后不良。因此,长期以来,dota2吧雷电竞 靶向药物基因解码一直在寻求延长非转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者转移的发生时间。直到 2018 年,该组患者都没有 FDA 批准的治疗方案。他们通常通过雄激素剥夺疗法 (ADT) 进行管理,以维持去势的全身睾酮水平,并在出现转移后给予批准的转移性 CRPC 疗法。然而,第三代雄激素受体抑制剂 (ARI) 显着改变了治疗模式,在 3 期试验中显示出比单独使用 ADT 显着延长无转移生存期 (MFS) 的能力。其中最新的,达洛鲁胺 比安慰剂延长了 22 个月的 MFS,同时还改善了许多次要和探索性终点,例如总生存期 (OS)、前列腺特异性抗原 (PSA) 进展和疼痛进展时间、化疗开始和有症状的骨骼事件。在第三代 ARIs 中,达洛鲁胺 的独特之处在于它结合了两种具有药理活性的非对映异构体,并且已证明对所有已知的雄激素受体 (AR) 突变具有抗性。此外,服用达洛鲁胺的患者似乎经历了相对较少的中枢神经系统相关不良事件 (AE),例如疲劳和跌倒,并且在该药物的临床或临床前开发中没有癫痫发作增加的报道。多位作者将 CNS 相关 AE 的低发生率归因于达洛鲁胺对血脑屏障 (BBB) 的最小渗透。从潮热到甲状腺功能减退症等其他副作用的发生率也与第 3 阶段安慰剂组的发生率相似。由于 ADT 本身会增加心血管风险,因此第三代抗雄激素类药物的心血管安全性值得继续审查。然而,总的来说,已发表的数据表明,达洛鲁胺 为非转移性 CRPC 患者提供了一个合理的选择。正在进行的研究将确定达洛鲁胺在其他疾病状态(例如局部和去势敏感 前列腺癌)中的潜在作用。由于 ADT 本身会增加心血管风险,第三代抗雄激素类药物的心血管安全性值得继续审查。然而,总的来说,已发表的数据表明,达洛鲁胺 为非转移性 CRPC 患者提供了一个合理的选择。正在进行的研究将确定达洛鲁胺在其他疾病状态(例如局部和去势敏感 前列腺癌)中的潜在作用。由于 ADT 本身会增加心血管风险,第三代抗雄激素类药物的心血管安全性值得继续审查。然而,总的来说,已发表的数据表明,达洛鲁胺 为非转移性 CRPC 患者提供了一个合理的选择。正在进行的研究将确定达洛鲁胺在其他疾病状态(例如局部和去势敏感 前列腺癌)中的潜在作用。
佳学基因肿瘤靶向药物基因检测为什么要研究达洛鲁胺的使用前的基因检测?
《达洛鲁胺在前列腺癌中做为靶向药物的疗效》的研究的目的是讨论达洛鲁胺在前列腺癌中的疗效和安全性,同时还简要介绍 CRPC、雄激素受体动力学以及达洛鲁胺在现有第三代雄激素受体抑制剂 (ARI) 背景下的特性。 直到最近,还没有美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌 (M0CRPC/nmCRPC) 的方案。随着 enzalutamide、apalutamide 和最近的达洛鲁胺的批准,这种情况发生了变化,主要基于无转移生存期 (MFS) 与安慰剂相比的显着改善。凭借高度相似的疗效,这些药物的安全性、成本和患者的易用性可能成为越来越重要的采用决定因素,因为医生试图根据患者的临床情况、偏好和生活方式为患者提供最佳疗法。M0CRPC 的一般无症状性质进一步要求安全和生活质量 (QOL) 在这些计算中占有重要地位。 达洛鲁胺于 2019 年获得 FDA 批准用于 M0CRPC,似乎在该人群中提供了疗效和安全性。在 3 期 ARAMIS 研究中,与安慰剂相比,该药物显着改善了所有主要、次要和探索性终点。 此外,虽然疲劳、跌倒、骨折等不良事件 (AE) 与之前的第三代 ARI 相关,但达洛鲁胺可能会降低其中一些 AE 的发生率。此外,达洛鲁胺在动物和健康人体研究中显示出血脑屏障 (BBB) 的低渗透性,迄今为止还没有中枢神经系统 (CNS) 不良事件(如癫痫发作)的报道。这些特性可能使其成为 M0CRPC/nmCRPC 治疗选择的宝贵补充。 前列腺癌仍然是美国男性最常诊断的非皮肤癌。今年,美国dota2吧雷电竞 协会预测有 191,930 例新发前列腺癌病例和 33,330 例前列腺癌死亡病例。高风险前列腺癌的治疗选择旨在延长生命和保持生活质量。各种指南建议将雄激素剥夺疗法 (ADT) 作为标准治疗的基石——既作为局部疾病治好性治疗的辅助手段,又作为主要治疗后反复/前列腺特异性抗原 (PSA) 反复的辅助手段。化学 ADT 旨在将睾丸产生的睾丸激素降低到双侧睾丸切除术产生的水平。在转移性和非转移性 CRPC 中,指南强烈建议继续使用 ADT 以将睾酮维持在 20 ng/dL 以下。 尽管大多数前列腺癌最初对 ADT 有反应,但几乎所有最终都会发展为 CRPC。CRPC 诊断需要血清 PSA 浓度从最低点上升两到三个和/或尽管血清睾酮水平下降但有影像学进展的证据。美国泌尿外科协会 (AUA) 指南将仅 PSA 反复定义为前列腺癌临床试验工作组 2 所做的:PSA 比最低点高 2 ng/mL,也必须至少比最低点高 25%,由第二个确认至少三周后进行 PSA 测试,在去势睾酮水平存在且没有转移的影像学证据的情况下。 CRPC 表现为转移性 (mCRPC) 或非转移性 (M0CRPC/nmCRPC)。当 ADT 导致去势抵抗时,后一种指定适用,但常规成像检测除主动脉分叉下方淋巴结外没有转移。一些最初使用常规成像诊断为非转移的病例在使用更敏感的分期技术检查时可能会被重新分类为转移,例如 68 镓前列腺特异性膜抗原 (PSMA)-11 正电子发射断层扫描 (PET)-计算机断层扫描 ( CT ) .
前列腺癌的靶向药物选择
攻击雄激素
在过去的三十年里,人们对 AR 生物学有了高度细致的理解。简而言之,睾丸和肾上腺会产生睾酮。睾酮和二氢睾酮 (DHT) 这两种负责前列腺生长的主要雄激素与 AR 结合。五阿尔法还原酶 (5AR) 将睾酮转化为 DHT,其 AR 结合亲和力是睾酮的两到五倍。 在激活之前,AR 存在于细胞质中,与属于热休克家族的伴侣蛋白结合。当雄激素与 AR 结合时,这些分子伴侣被释放,使 AR 同源二聚化并转移到细胞核。在那里,它充当雄激素反应基因(如 PSA 等)的转录因子。 佳学基因通过基因解码发现AR 信号过程的许多阶段允许治疗靶向,例如隔离激活 AR 的 DHT 配体、阻断 AR NC 末端相互作用、破坏 AR 共激活因子相互作用以及防止 AR 核转位。因此,1950 年代和 1960 年代初期出现了类固醇抗雄激素药物,包括醋酸环丙孕酮 (CPA)、醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮。CPA 单一疗法可提供有效雄激素阻断,可用于抑制与睾丸切除术或促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂疗法相关的潮热。然而,由于疗效不佳(作为单一疗法或与手术去势相结合)和肝毒性等问题,其使用已基本停止。类固醇抗雄激素药物也可能产生许多脱靶效应,包括阳痿和性欲减退并且已让位于更具选择性的抗雄激素药物。
第一代和第二代非甾体抗雄激素药物
第一个用于阻断前列腺癌中 AR 配体激活的非甾体类似物包括氟他胺和尼鲁米特。通常通过药物或手术去势给药,这些药物主要用于中和多种来源的雄激素,主要是肾上腺和癌症,一种称为联合雄激素阻断 (CAB) 的策略。在去势联合氟他胺、尼鲁米特或安慰剂的关键研究中,氟他胺恩杂鲁胺使总生存期 (OS) 平均延长 3 至 6 个月。10第二代非甾体类抗雄激素比卡鲁胺的疗效与氟他胺和尼鲁米特相似,于 1995 年获得 FDA 批准用于治疗 前列腺癌。 虽然氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺比甾体抗雄激素药物有所改善,但所有三种较早一代的非甾体抗雄激素药物都与肝脏和胃肠道毒性的风险有关。此外,它们对 AR 的亲和力相对较低,估计有 5-10% 的 DHT 游离以刺激 AR 和前列腺癌的持续生长。此外,对这些药物的耐药性发展得相当快。在侵袭性前列腺癌通常产生的过度 AR 的背景下,第一代和第二代非甾体类 AR 拮抗剂经历了向激动剂的机械转换,促进了临床前模型中的肿瘤进展。此外,氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺几乎有效易受 AR 突变的影响,尤其是比卡鲁胺,停药会导致雄激素戒断综合征,其中肿瘤因 AR 突变和比卡鲁胺激动剂活性而消退。
第三代:AR封锁
与阻断 AR 配体激活相反,隔离 AR 本身——阻止核易位和随后向 AR 靶基因发出信号——代表了最常用的抗雄激素治疗形式(见图1). 15第三代 ARIs 与其前辈具有相同的治疗目标,同时避免了拮抗剂/拮抗剂转换和雄激素戒断综合征等缺点。第三代 ARIs 还通过更有针对性的活动降低毒性。图1:常用抗雄激素的拟议机制。第二代抗雄激素药物:从发现到去势抵抗性前列腺癌的护理标准的图表。
Enzalutamide 抑制 AR 核转位、AR 辅助因子的募集和 AR 与 DNA 的结合。与比卡鲁胺相比,恩杂鲁胺的 AR 结合亲和力高五到八倍,在 M0CRPC 中与去势联合使用时,恩杂鲁胺已证明优于安慰剂。下一代第三代 ARI,apalutamide,提供与 enzalutamide 相似的体外活性,但在异种移植模型中具有更高的体内活性。在 3 期 M0CRPC 试验中,恩杂鲁胺和阿帕鲁胺在 MFS 和其他终点方面比安慰剂取得了显着改善。根据 3 期结果,这些药物于 2018 年获得 FDA 批准用于 M0CRPC。
达洛鲁胺
达洛鲁胺 在开发过程中被称为 ODM-201,是一种合成化合物,通过在 AR-HEK293 细胞中使用 AR 反式激活测定的筛选活动发现。达洛鲁胺 提出的作用机制显示在图1. 达洛鲁胺具有独特的分子结构,包含两种具有药理活性的非对映异构体([S,R]-达洛鲁胺 和 [S,S]-达洛鲁胺)的 1:1 混合物,它们通过活性主要代谢物酮-达洛鲁胺 相互转化。在临床前开发中,达洛鲁胺 和酮基-达洛鲁胺 抑制了睾酮诱导的AR易位至细胞核。与恩杂鲁胺和 apalutamide 相比,达洛鲁胺 和酮-达洛鲁胺 还表现出更紧密的 AR 键合,更强力地抑制脊柱转移细胞 (VCaP) 中雄激素诱导的细胞生长,并且不受所有已知的 AR 突变的影响,这些突变显示能够抵抗第一和第二代 ADT。此外,每天一次或两次口服达洛鲁胺(50 mg/kg) 在 VCaP 荷瘤小鼠中提供抗肿瘤活性。在一项相关实验中,enzalutamide 诱导的 CNS 刺激显着增加了血清睾酮水平;达洛鲁胺 没有。 此外,小鼠研究表明,与恩杂鲁胺 (27%) 和阿帕鲁胺 (62%) 相比,口服给药 7 天后,达洛鲁胺 和酮基-达洛鲁胺 的脑血浆比率较低(分别为 1.9–3.9% 和 1.9–2.8%)。大鼠定量全身放射自显影支持上述发现。给药后 8 小时,在包括大脑在内的所有组织中几乎检测不到 达洛鲁胺,而 enzalutamide 保持不变,血脑比约为 0.765。随后对阿帕鲁胺的研究表明,高脑浓度(尽管比恩杂鲁胺低两倍)持续长达八小时。相反,达洛鲁胺 脑浓度接近定量下限,分别比 apalutamide 和 enzalutamide 的水平低约 26 倍和 46 倍。 达洛鲁胺1 期和 2 期 在 ARADES 的剂量递增部分中,测试了6个达洛鲁胺剂量(介于200-1800 mg/天之间),在第12周显示出抗肿瘤活性,并有81%的患者实现了≥50%血清PSA降低。未报告剂量限制性毒性。第二阶段包括来自第一阶段的12名患者以及另外110名随机分配至达洛鲁胺 200、400或1400 mg/天的患者。在第12周,实现≥50%血清PSA降低的患者比例分别为29%、33%和33%。与先前接受细胞色素p450酶17R羟化酶-1720-脱氢酶(CYP17)抑制剂治疗的患者相比,在化疗和CYP17抑制剂均未接受过的患者中,存在对剂量有依赖的50-86% PSA反应率的趋势,并且在先前接受过化疗但CYP17抑制剂未接受过的患者中也存在这种趋势。此外,达洛鲁胺 1200 mg /天在化疗和CYP17抑制剂未接受过的转移性前列腺癌患者中的第一阶段ARAFORE试验,在第12周显示出83%的PSA反应。 这些试验的安全数据表明,达洛鲁胺 具有良好的耐受性。在 ARADES 中,最常见的 AE(所有级别)是疲劳或虚弱 (31%)、背痛 (21%)、关节痛 (15%) 和疼痛 (15%);几乎所有的都是轻度或中度的。被认为与治疗相关的不良事件影响了 35% 的患者。在 ARAFOR 中,最常见的 AE 是疲劳和恶心,各影响 13% 的患者。 达洛鲁胺 3 期 在为期 16 周的 ARAMIS 试验中,Fizazi 等人将 554 名患者随机分配至安慰剂组,将 955 名患者随机分配至达洛鲁胺600 mg,每天两次,同时继续进行 ADT。要求患者患有 CRPC,基线 PSA ≥ 2 ng/mL,PSADT ≤ 10 个月,东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1。达洛鲁胺 队列的中位 MFS 为 40.4 个月,而达洛鲁胺队列为 18.4 个月安慰剂 (表格1), 1与之前第三代 ARI 的性能一致。ARAMIS 的达洛鲁胺组转移或死亡的风险比 (HR) 为 0.41 (95%) 置信区间/CI:0.34–0.50;P<0.001。
表格1:M0CRPC 药物的 3 期疗效
药物(试用) | 达洛鲁胺(ARAMIS) | 恩杂鲁胺(PROSPER) | 阿帕鲁胺(斯巴达) |
---|---|---|---|
样本量(总计) | 1509 | 1401 | 1207 |
中位 MFS(月、药物、安慰剂) | 40.4 对比 18.4(P< 0.001) | 36.6 对比 14.7(P <0.001) | 40.5 对比 16.2(P <0.001) |
PSA 进展的中位时间 | 33.2 对比 7.3(P< 0.001) | 37.2 对比 3.9(P< 0.001) | NR 对比 3.7 |
与安慰剂相比,达洛鲁胺在所有次要和探索性 ARAMIS 终点中具有更大的益处(表 2). 在 136 例死亡(包括达洛鲁胺组 78 例)后的中期 OS 分析中,药物的死亡 HR 与安慰剂相比为 0.71 (95%) CI:0.50–0.99;P=0.045。ARAMIS 预先计划的最终 OS 分析结果显示,与安慰剂加 ADT 相比,接受达洛鲁胺加 ADT 的患者的 OS 显着改善(HR=0.69,95% CI 0.53-0.88;P=0.003)。在需要额外抗肿瘤治疗的患者中,接受批准的 mCRPC 治疗的达洛鲁胺和安慰剂组的比例分别为 29.5% 和 36.7%。
表 2:预先指定的次要和探索性疗效终点(ITT 人群)达洛鲁胺(n = 955) 安慰剂 (n = 554)
端点 | 中位持续时间 (mos) | # 事件 | 中位持续时间 (mos) | # 事件 | HR | P值 |
---|---|---|---|---|---|---|
次要 | ||||||
|
NR | 78 | NR | 58 | 0.71 | 0.045 |
|
40.3 | 251 | 25.4 | 178 | 0.65 | <0.001 |
|
NR | 73 | 38.2 | 79 | 0.43 | <0.001 |
|
NR | 16 | NR | 18 | 0.43 | 0.01 |
无进展生存期 | 36.8 | 255 | 14.8 | 258 | 0.38 | <0.001 |
PSA进展 | 33.2 | 226 | 7.3 | 368 | 0.13 | <0.001 |
第一次前列腺癌 相关侵入性手术 | NR | 34 | NR | 44 | 0.39 | <0.001 |
开始后续抗肿瘤治疗 | NR | 48 | NR | 70 | 0.33 | <0.001 |
安全
ARAMIS 中的 AE 发生率在达洛鲁胺和安慰剂之间总体相似(表 3和4). 除疲劳外,治疗期间发生或恶化且频率≥5% 的 AE 影响了两组中不到 10% 的患者。值得注意的是,达洛鲁胺 和安慰剂组的癫痫发作发生率为 0.2%。其他感兴趣的 AE 的发生率,包括高血压、认知障碍、头晕和皮疹,在研究组之间仅略有不同,并且在调整治疗持续时间或观察期后差异减少或消失。虽然交叉试验比较受到限制(例如患者人群、试验实施等方面的差异),但总体 3 期 AE 和严重 AE 发生率在 darolumatide、enzalutamide 和 apalutamide 之间相当一致(表3).
表3:3 期不良事件
药品 | 任何 AE(药物与安慰剂) | 严重 AE(≥3 级;药物与安慰剂) | 导致停药的不良事件(药物与安慰剂) |
---|---|---|---|
达洛鲁胺 | 83.2% 对 76.9% | 24.7% 对 19.5% | 8.9% 对 8.7% |
恩杂鲁胺 | 87% 对 77% | 31% 对 23% | 9% 对 6% |
阿帕他胺 | 96.5% 对 93.2% | 24.8% 对 23.1% | 10.7% 对 7% |
表 4:3期特定不良事件
AE(任何等级) | 达洛鲁胺 vs 安慰剂 | 恩杂鲁胺与安慰剂 | 阿帕鲁胺与安慰剂 |
---|---|---|---|
疲劳或虚弱的情况 | 15.8% 对 11.4% | 33.0% 对 14.0% | 30.4% 对 21.1% |
骨折 | 4.2% 对 3.6% | NR | 11.7% 对 6.5% |
下降 | 4.2% 对 4.7% | 11.0% 对 4.0% | 15.6% 对 9.0% |
头晕 | 4.5% 对 4.0% | 10% 对 4% | 9.3% 对 6.3% |
癫痫发作 | 0.2% 对 0.2% | <1% 对 0 | 0.2% 对 0 |
精神障碍/认知障碍 | 0.4% 对 0.2% | 5.0% 对 2.0% | 5.1% 对 3.0% |
记忆障碍 | 0.5% 对 1.3% | NR | NR |
高血压 | 6.6% 对 5.2% | 12.0% 对比 5.0% | 24.8% 对 19.8% |
甲减 | 0.2% 对 0 | NR | 8.1% 对 2.0% |
潮热 | 5.2% 对 4.2% | 13% 对 8% | NR |
皮疹 | 2.9% 对 0.9% | NR | 23.8% 对 5.5% |
腹泻 | 6.9% 对 5.6% | 10.0% 对比 10.0% | 20.3% 对 15.1% |
减肥 | 3.6% 对 2.2% | 6.0% 对 2% | 16.1% 对 6.3% |
恶心 | 5.0% 对 5.8% | 11% 对 9% | 18.1% 对 15.8% |
关节痛 | 8.1% 对 9.2% | 8% 对 7% | 15.9% 对 7.5% |
佳学基因肿瘤靶向药物基因检测如何选择前列腺癌治疗药物
第三代 ARIs 已经上升到代表非转移性 CRPC 的护理标准。由于多种原因,Darolumatide 为治疗设备提供了有价值的补充。在第 3 阶段,该药物达到了所有主要终点,并且在所有亚组中一致地将转移或任何原因导致的死亡风险降低了 59%。虽然不可能直接比较研究的结果(表格1–6),似乎与之前的第三代 ARI 相关的关键 AE 的发生率与达洛鲁胺相似。
表 6:其他前列腺癌设置中的持续试验
临床研究 | 环境 | 阶段 | 研究分组 | 主要终点 | 试用 ID 号 | 预计主要完成 |
---|---|---|---|---|---|---|
ARASENS | mCSPC | 3 | ADT+多西紫杉醇+达洛鲁胺或安慰剂 | OS | NCT02799602 | 2022 年 8 月 |
EORTC-1532 | CSPC | 2 | ADT 与达洛鲁胺 | PSA反应 | NCT02972060 | 2020 年 12 月 |
SGCCR | mCRPC | 2 | 多西他赛后维持达洛鲁胺对比安慰剂 | RPFS | NCT02933801 | 2020 年 12 月 |
ODENZA | mCRPC | 2 | 恩杂鲁胺 vs 达洛鲁胺 | 患者偏好 | NCT03314324 | 2022 年 1 月 |
INTREPId | Localized | 2 | RT + ADT + 比卡鲁胺 vs RT = 达洛鲁胺 | PSA最低值≤0.5 | NCT04025372 | 2022 年 9 月 |
随着疾病进展,与治疗相关的 AE 会降低与健康相关的 QOL。ARAMIS 作者 Fizazi 等人观察到,由于 nmCRPC 患者可能已经因正在进行的 ADT 而遭受不良影响,因此他们无法承受与他们选择 M0CRPC 疗法相关的额外毒性反应。
apalutamide、enzalutamide 和达洛鲁胺的 3 期疗效水平几乎相同,这些药物的安全性和 QOL 概况对于指导它们的使用非常重要,特别是因为大多数患有 M0CRPC 的男性在开始治疗时都没有症状。
CNS 相关 AE,包括癫痫发作
与上一代 AA 相比,与恩杂鲁胺和阿帕鲁胺相关的主要新副作用是癫痫发作的风险增加,这是由于这些化合物通过 BBB 渗透并随后抑制 γ-氨基丁酸受体 (GABA A )。尽管如此,恩杂鲁胺和阿帕鲁胺的 3 期试验的癫痫发作率很低,没有达到统计学意义。同样在这些试验中,与安慰剂相比,接受这些药物的患者中与 CNS 相关的 AE,如疲劳、精神障碍和头晕也更常见。此类 AE 会对 QOL 产生负面影响,特别是在更容易跌倒和认知障碍(如痴呆)的老年患者中。在恩杂鲁胺的 1 期和 2 期研究中,癫痫发作也被视为潜在风险。
达洛鲁胺 显示低 BBB 渗透,这可能与显示低促惊厥潜力的临床前和临床数据有关。与 enzalutamide 和 apalutamide 的 3 期试验不同,有癫痫病史或易感病症的患者被允许参加 ARAMIS。在 ARAMIS 期间,没有癫痫病史的患者(darolumatide 组有 12 例)出现癫痫发作。 Fizazi 等人还将 ARAMIS darolumatide 和安慰剂组相似的头晕和认知障碍发生率归因于临床前 darolumatide 研究中发现的低 BBB 渗透。
心血管不良事件
荟萃分析显示使用第三代 ARIs 与疲劳、骨折、跌倒、高血压和心血管事件之间存在显着关联。例如,这些药物对 ≥ 3 级高血压的综合相对风险 (RR) 为 1.39。达鲁鲁肽、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺的 ≥ 3 级高血压的个体 3 期 RR 分别为 1.452、2.150 和 1.213 。此外,Di Nunno 等人将该类别作为一个整体与 AE 相关死亡风险显着增加联系起来,尽管这些作者指出 ARAMIS 中没有发生 AE 相关死亡。
下一代抗雄激素药物的心血管和脑血管安全性值得继续审查,因为已知背景 ADT 会增加心脏风险。醋酸阿比特龙 (AA) 也不例外。enzalutamide、apalutamide 和达洛鲁胺阻断 AR,而 AA 抑制参与睾酮生物合成的 CYP17AI。AA 仍然是 FDA 批准用于前列腺癌的唯一雄激素生物合成抑制剂。然而,在 M0CRPC 中没有 AA 的 3 期试验,只有来自 2 期 IMAAGEN 试验的有希望的结果。
在 mCRPC 的 3 期试验中,阿比特龙组心脏疾病的发生率略高于安慰剂组(19%/13% 阿比特龙组 vs 16%/11% 安慰剂组)。此外,对七项研究(HSPC 两项, CRPC 五项)的荟萃分析显示,所有级别 (RR 1.41) 和高级 (2.22) 心脏毒性和动脉高血压(所有级别RR 1.79,高级 2.19) 与阿比特龙。
在第三代非甾体类抗雄激素药物的 3 期研究中,主要不良心血管事件 (MACE) 相当罕见。在 ARAMIS 中,enzalutamide 的发生率为 5%,安慰剂为 3%,研究人员报告说脑缺血、冠状动脉疾病和心力衰竭的发生率很小,尽管发生率与安慰剂相似(表 5). 在 apalutamide 3 期中未报告 MACE。
表 5:ARAMIS 中的脑血管事件
声发射 | 达洛鲁胺任何等级 | 达洛鲁胺 3 级或 4 级 | 达洛鲁胺 5 级 | 安慰剂任何等级 | 安慰剂 3 级或 4 级 | 安慰剂 5 级 |
---|---|---|---|---|---|---|
脑缺血 | 13 (1.4%) | 7 (0.7%) | 1 (0.1%) | 8 (1.4%) | 4 (0.7%) | 3 (0.5%) |
冠状动脉疾病 | 31 (3.2%) | 16 (1.7%) | 3 (0.31%) | 14 (2.5%) | 2 (0.4%) | 1 (0.1%) |
心脏衰竭 | 18 (1.9%) | 5 (0.5%) | 4 (0.4%) | 5 (0.9%) | 0 | 3 (0.5%) |
药物相互作用
晚期前列腺癌患者通常有严重的合并症,并同时服用许多药物。虽然恩杂鲁胺和阿帕鲁胺强烈诱导 CYP3A4,但达洛鲁胺未显示对 CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 或 3A4 的临床相关抑制作用。这种区别可以解释 达洛鲁胺和安慰剂在 ARAMIS 中的毒性没有显着差异的原因。
未来使用
目前在 M0CRPC 中的临床推荐是达洛鲁胺联合 ADT 或双侧睾丸切除术。该策略与旨在通过多种机制攻击前列腺癌以克服耐药性的联合疗法的趋势相吻合,并支持在 M0CRPC 患者中早期使用强效 AR 信号抑制剂。正在探索达洛鲁胺的其他设置包括局部和去势敏感的 前列腺癌(表 6),在联合和头对头的治疗方案中。
达洛鲁胺 的潜在障碍包括,作为批准用于 M0CRPC 的第三种药物,它可能难以获得市场份额。更具体地说,ARASENS 联合 ADT 和多西紫杉醇的试验尚未报告结果。
为什么前列腺癌患者需要做靶向药物基因检测?
在一个越来越正确、个性化的医疗时代,现在包括多种针对 M0CRPC 的有效选择,这些患者的治疗决策可能在很大程度上取决于安全性、成本、药物可用性和患者偏好。除了显着的治疗益处外,达洛鲁胺 似乎提供与其他第三代 ARIs 相当的安全性和 QOL。正在进行的研究将进一步确定其在非转移性 CRPC 和其他前列腺癌类型治疗中的地位。由于目前可用的达洛鲁胺研究数量有限,疗效和安全性数据主要基于临床试验。与任何最近批准的药物一样,上市后数据预计会突出延迟和罕见的 AE。
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