【佳学基因检测】骨关节炎基因检测需要检测哪些基因？

骨关节炎基因检测导读：

骨关节炎是一个伴随着社会的老龄化而出现的一个折磨人的疾病。由于骨关节炎受多个生理过程和病理过程影响，常规的基因检测只能揭示风险，而不能进行更早期的疾病分型和病理过程解剖。目前，基因解码技术开始应用于骨关节炎的病理和疾病发展的过程中。相信会进一步改善基因检测对一疾病的分子诊断效果。
 

动物模型已被广泛应用于骨关节炎（OA）的研究，作为临床前发现的工具，以确定OA病理生理学的关键分子机制⁠⁠.动物模型是一个强有力的研究工具，可以通过疾病进展对OA起始的最早时间点进行对照研究，评估关节范围内的病理学和组学分析，这在人类组织中是不可能的⁠⁠.3.4缺乏经验证的OA体外模型，这些模型主要由细胞或组织为基础的系统组成，通常来自单个关节组织，在富含葡萄糖和常氧的条件下，细胞因子的超生理水平与体内疾病具有不确定的相关性⁠.5动物模型的使用克服了人类离体OA培养模型的一些局限性，有可能进行更多可翻译的研究，不仅是对整个关节的病理学建模，而且还有临床相关的疼痛结果⁠.6.

先前的文献回顾了OA动物模型的种类和OA启动模式，并描述了它们的相对优势和局限性。17–9这些动物模型分为以下大类：（1）通过手术和机械（损伤性负荷、过度运动）诱导的创伤后OA，根据损伤靶点（如半月板、交叉韧带、关节内骨折）的不同严重程度，（2）遗传易感性增加的小鼠品系（如Col9a1或Col2a1突变，STR/ort小鼠），（3）高脂饮食诱导的代谢/肥胖，（4）卵巢切除诱导的激素，（5）化学诱导的（如，单碘乙酸钠（胶原酶）和（6）自发性/年龄相关OA。6 10这些动物模型通常在遗传上易于处理，允许基因敲除、转基因过度表达或敲入突变，以研究和确定致病性联合信号的关键调节因子。此外，这些模型已用于药物、抗体、瞬时基因/蛋白质过度表达或敲除等干预措施，这些干预措施可更好地再现疾病修饰治疗方案中基因调节的效果。

目前还没有最新的数据库来描述在OA动物模型中操作了哪些基因以及对产生的OA表型的影响。2这些干预动物模型的结果主要在零散的出版物中提供，阻碍了从以前的工作中学习的努力。本研究旨在将这些知识结合起来，对基因操作在OA动物模型研究中的应用进行综述，以探讨OA的病理生理学。我们将OA相关基因与OA转录组数据进行比较，对尚未研究的基因进行优先排序，并新颖为快速探索OA候选基因参与和靶点可追踪性的证据提供了可更新的资源。

佳学基因对近20年的骨关节炎的研究进行梳理，首先从骨关节炎动物模型中研究过的大量基因，来建立一个为基因解码服务的数据库。不同骨关节炎模型获得的基因结果数据之间的一致性结果说明了这些数据的有效性。一些基因即从内源性基因突变数据，也从外源性的调控证据中得到相互补充的证据。这些证据为进一步研发药物提供了富有希望的靶点。例如，Sirt1的软骨特异性敲除增加了老化和手术诱导骨关节炎的易感性，而Sirt1在关节内的药物性激活则对手术诱导的骨关节炎敏感性具有保护作用。在收集分析这些数据的过程中，佳学基因也注意到不同研究的差异，为佳学基因审慎利用和评做研究数据建立了质量标准，也为未来的研究和数据收集提供了重点。Mink1基因敲除在衰老模型中显示出保护作用，但在手术模型中显示出有害作用，这表明不同的模型可以给出不同的结论⁠. 一些基因干扰在一个模型中显示了一种表型，但在另一个模型中没有效果，这表明OA的分子调控是疾病表型依赖性的，例如Tlr4的敲除可以保护高脂饮食诱导的OA，但不能保护创伤后OA⁠.

骨关节炎是一种全关节范围内的疾病，因此佳学基因选择承认的研究是对一系列组织的表型进行过分析。但大多数基因序列的变化或者是遗传突变的影响是全面的、系统性的或者是软骨特异性的。急性外源性和整体遗传或诱导性遗传调控之间的靶细胞类型和干预时机可能是研究同一基因却得出不同结果的原因。Rheb过表达对关节软骨具有保护作用，但巨噬细胞中的Rheb敲除也具有保护作用，提示在解释整体敲除或全身药物治疗时应谨慎⁠. 此外，什么样的细胞最容易受到外源性干预的影响还不清楚⁠. 最近使用手术模型的研究报道Ezh2的诱导软骨敲除是有害的，但是在关节腔内使用Ezh2抑制剂治疗是保护性的⁠. 药物可能具有脱靶效应，许多研究没有评估所选剂量的药物是否靶向正确的靶点，这可能可以解释对指定靶点进行药物干预的结果不同于诱导性基因操作。这些数据表明，有必要更批判性地重新看待已发表的研究结果，并有可能在其他模型中重复基因调控。

许多基因只用一个模型中研究过，所以还不清楚这些研究的结果有多普遍。然而，在自发发病模型和手术模型中研究的这些基因之间发现了大体一致的结果，表明一组核心基因可能参与了这两种疾病表型。以前已经从软骨基因组范围内的“终末期疾病”（关节置换）的表达分析中鉴定出骨关节炎的亚型，证明了人类疾病的异质性⁠. 因此，佳学基因在基因解码时，使用多个骨关节炎的多个模型，在多个时间点或者是疾病的发病阶段检测基因，因为它可能反映出骨关节炎患者的不同亚群。此外，在可能的情况下，使用组织特异性基因修饰将有助于更清楚地了解OA表型的潜在起源。

虽然将这些研究结合起来有助于理解骨关节炎途径，但将这些不同的研究的结果结合起来有局限性。我们使用不同的评分系统和多个统计标准来检测不同情况下的差异。此外，我们没有记录研究动物的但大多数DMM研究只使用雄性小鼠。由于评分系统的差异（通常是半定量和主观的），量化研究不同的诱导性关节炎相对严重程度的研究是困难的。所分析的骨性关节炎模型是不同的，手术模型的变化在骨性关节炎的严重程度上有差异，并且即使采用同样的模型，不同的外科手术所诱导的严重程度也有差异。将基因标记为保护性或有害的方法是一种简化，因为基因可能具有稳态作用，需要采用关节健康参数对基因的作用进行校准，或者在疾病的早期到晚期过程中具有不同的功能。例如，在手术模型中，Ttr的过度表达或敲除对关节功能是有害的⁠. 一个更细粒度的，组织水平的骨关节炎表型注释将在未来来非常有意思，因为基因调控可能会在其影响的组织中发生变化。然而，鉴于上述情况，这在目前非常具有挑战性的有意义的执行，因为大多数研究没有评估所有组织的表型。利用人体组学数据将动物模型研究进行优先排序（即“床边到工作台”方法）的想法很有吸引力，因为它有助于提高人类疾病研究的相关性和转化潜力。未来与蛋白质组学和蛋白质活性数据的比较将增加一个重要的证据层，特别是后者可能由于翻译后调节（即磷酸化或蛋白酶激活/抑制）而与转录组学数据相关性很差。

骨关节炎是一种多基因疾病。基因解码采用蛋白质相互作用网络分析表明，许多在实验上改变的基因在相互用网络上是邻近的。许多不同的基因的改变可以产生相同的表型⁠。骨关节炎中观察到的网络邻近性可能受研究人员在公布被测基因方面的偏好以及存在的骨关节炎表型通路的影响。尽管收集的数据存在偏差，但与骨关节炎相关的基因预测允许推断知识缺陷和研究的优先次序。排在前面的基因是未来动物或体外模型研究的潜在候选基因。例如，细胞外Wnt拮抗剂WIF1与已知影响骨关节炎的几个Wnt蛋白相互作用，在人骨关节炎转录数据集中出现异常，具有小分子特性，据报告与组织软骨分级相关⁠. 从骨关节炎表型的角度了解同一途径中基因的冗余性和相关性，对于减少动物模型的重复使用，是非常有用的。目前公布的负面数据有限，今后获取这些信息对于更好地预测可能具有功能的基因将非常有用。目前，通过相互作用网络进行进行优先级分析时，没有考虑功能冗余，因此可能包括假阳性基因，例如ADAMT4排名很高，但小鼠的敲除不会影响自发或手术诱导的骨关节炎。

下一步要找到在更长时间内发生在人类骨关节炎中的致病过程的关键驱动因素，并且可以进行针对性治疗，以改善可接受干预的时间点的关节功能，这是一个重大挑战。在外源性研究中，手术模型的使用非常普遍。对最有希望的靶点进行干预性研究，可能是在创伤后OA模型中确定的。在较长时间内，基于衰老的模型将有助于了解干预时机的影响和治疗的长期益处。骨关节炎治疗的靶点的成药性和受益风险比也必须考虑。我们相信，提供具有多层证据和可处理性数据的资源将有助于今后更好地选择骨关节炎治疗靶点。例如，使用骨关节炎基因解码技术对过去临床试验失败的IL1和TNF的评估表明，它们在动物模型中的作用是混合的，没有遗传和有限的转录组学支持它们在骨关节炎结构疾病改变中的作用。未来纳入疼痛表型的基因调控效应将有助于骨关节炎关键症状的药物靶点选择。

基因解码为研究人员提供了分析新的数据，并在现在文献中发掘新东西的方法和途径。骨关节炎基因可用于将新的差异表达数据集与骨关节炎损伤相关基因的先验知识相结合。⁠基因解码为研究人员寻找新的靶点，以证明与已知骨关节基因的相互作用，并检测跨物种和跨模型基因表达失调。最后，我们希望不断增加和使用基因解码数据将提高对骨关节炎关节损伤分子病理生理学的理解，并针对目前难以解决的情疾病开发出治疗方案。

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