【佳学基因检测】巴金森氏症与耳聋基因检测

基因检测导读

巴金森氏症（Parkinson’s Disease, 巴金森氏症（PD））是一种神经退行性疾病，其特征包括静态震颤、运动迟缓、肌肉僵硬和姿势不稳定，发病率为每千人中1至2人（Dorsey et al., 2007; Ascherio and Schwarzschild, 2016）。在典型运动症状出现之前，巴金森氏症（PD）患者常常会表现出认知障碍、嗅觉功能障碍和疲劳等非运动症状（Postuma et al., 2012; Khoo et al., 2013）。近年来，听力障碍被认为是巴金森氏症（PD）患者的另一种非运动特征。研究表明，听力丧失与巴金森氏症（PD）的发生风险密切相关，并且随着疾病的进展，听力障碍的情况也在恶化（Lai et al., 2014b; Scarpa et al., 2020）。

巴金森氏症与听力障碍的关系

许多研究发现，巴金森氏症（PD）患者常常伴有听力障碍，尤其是高频听力丧失。Yylmaz et al.（2009）和Santos-Garcia et al.（2010）发现，巴金森氏症（PD）患者在未自觉的情况下也会有高频听力损失，这种损失与巴金森氏症（PD）的持续时间正相关，且随着疾病进展而加重（Scarpa et al., 2020）。听力阈值测试（PTA）显示，巴金森氏症（PD）患者在4 kHz和8 kHz频段的平均听力阈值提高了10 dB，并且在波形V的潜伏期和波间期显著延长（Yylmaz et al., 2009）。在年龄较小（<55岁）的巴金森氏症（PD）患者中，高频以及低到中频的听力阈值均有升高。尤其是低到中频的听力丧失比其他频率更为显著。同时，脑干听觉诱发电位的结果与对照组相当，这表明巴金森氏症（PD）中的听力丧失与衰老无关，而其机制可能主要是外周性的（Shetty et al., 2019）。

Vitale et al.（2013）计算了75名巴金森氏症（PD）患者中不同程度的听力丧失比例，发现89%的患者有轻度至中度的听力丧失，11%有严重的听力丧失。此外，该研究还发现，听力障碍在男性老年巴金森氏症（PD）患者中更为常见（Vitale et al., 2013）。巴金森氏症（PD）患者的耳蜗畸变产物耳声发射阈值也普遍升高，这种情况可以通过多巴胺能治疗得到缓解（Georgiev et al., 2015; Pisani et al., 2015），揭示了多巴胺依赖的耳蜗功能障碍。Sisto et al.（2020）发现，耳蜗功能障碍与不对称的运动损伤平行发生。巴金森氏症（PD）患者的语言辨别能力和声音定位能力也显著降低（Lewald et al., 2004; Vitale et al., 2016; Folmer et al., 2017），异常的听觉诱发电位被认为可以作为巴金森氏症（PD）持续时间和严重程度的测量指标（Yylmaz et al., 2009; Jafari et al., 2020）。

听力障碍与巴金森氏症的病理机制

听力功能障碍与巴金森氏症（PD）的关联提示了可能的共同病理背景。Lewy小体病理和多巴胺能神经元退化是巴金森氏症（PD）的两个主要病理特征，这些特征会随着巴金森氏症（PD）的进展而扩散（Dickson et al., 2009; Dickson, 2012; Kordower et al., 2013）。巴金森氏症（PD）患者的神经系统中也存在其他蛋白质聚集，如Aβ斑块和神经纤维缠结（NFTs）（Kalia and Lang, 2015）。Lewy小体病理由不溶解的错误折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein）组成，这种蛋白质可以在巴金森氏症（PD）的中枢和外周神经系统的某些区域找到（Wakabayashi et al., 1989; Spillantini et al., 1997; Beach et al., 2010; Del Tredici et al., 2010; Goedert et al., 2013）。在内耳中，α-突触核蛋白主要位于远端神经系统，尤其是在外毛细胞（OHCs）中，对听觉功能的生理维持有重要作用。因此，听觉系统中的Lewy小体病理被推测与巴金森氏症（PD）相关的听觉障碍有关（Akil et al., 2008; Park et al., 2011）。

另一方面，听觉系统与基底节之间的共同神经递质被多巴胺能治疗对听觉反应的治愈效果所揭示（Rey et al., 1996; Erro et al., 2015; Georgiev et al., 2015; Pisani et al., 2015）。此外，多巴胺和谷氨酸在基底节中对突触相互作用的调节是相反的。在听觉系统中，多巴胺还抵消了由谷氨酸引起的兴奋性毒性效应，从而调节听觉处理和神经可塑性。由于谷氨酸过量可能对初级听觉神经元造成兴奋性毒性损伤，因此推测多巴胺能神经元的退化导致的谷氨酸过量可能是巴金森氏症（PD）相关听觉功能障碍的原因之一（Lendvai et al., 2011）。此外，线粒体功能障碍、神经递质水平下降、蛋白质稳态紊乱和氧化应激等共同的潜在机制也在先前的研究中被讨论过（Simon and Johns, 1999; Raza et al., 2019）。

巴金森氏症小鼠模型中的听力研究

目前尚未有关于巴金森氏症（PD）小鼠模型的听觉功能和听觉解剖的报道。虽然在家族性巴金森氏症（PD）中报道了一些特定基因的操作，如α-突触核蛋白的转基因过表达和亮氨酸富集重复激酶2（LRRK2）的转基因模型，以及Parkin、DJ-1、磷酸酶和张量同源物1的敲除模型，这些模型的建立为研究巴金森氏症（PD）提供了可能性，但没有一个模型完全复现巴金森氏症（PD）的关键临床和病理特征，特别是缺乏多巴胺能神经元的退化（Dawson et al., 2010）。虽然研究的目标是深入了解听觉功能障碍和巴金森氏症（PD）之间的分子机制，但仍需要在具有特定基因突变的小鼠模型中进行听觉功能的研究。巴金森氏症（PD）作为一种全球性神经退行性疾病，影响着中枢和外周神经系统，广泛的文献表明巴金森氏症（PD）从外周听觉系统到皮层区域的听觉功能障碍（Pekkonen et al., 1995; Kofler et al., 2001; Putzki et al., 2008; Bronnick et al., 2010; Pisani et al., 2015; Potter-Nerger et al., 2015; Seidel et al., 2015; Liu et al., 2017; Shalash et al., 2017; Guducu et al., 2019），无症状的听力障碍似乎成为了早期和晚期巴金森氏症（PD）的新型非运动表现，并且可以推测自然衰老过程与巴金森氏症（PD）相关的神经退行性变化的结合导致了这种情况。此外，中枢听觉功能障碍，包括异常的语言辨别和声音定位能力，也不容忽视。文献建议将听觉测量作为巴金森氏症（PD）的潜在非侵入性生物标志物和疾病严重程度的指标，广泛的α-突触核蛋白神经病理学和多巴胺能神经元丧失被怀疑干扰了这种听觉功能障碍，巴金森氏症（PD）小鼠模型应被应用于精确评估听觉功能和探索病理机制。

巴金森氏症基因检测

综上所述，巴金森氏症不仅仅是一种以运动功能障碍为主要表现的疾病，它还与一系列非运动症状相关，包括听力障碍。巴金森氏症（PD）患者的听力功能受损，尤其是在高频范围内，这种损失可能与巴金森氏症（PD）的病理过程密切相关。尽管目前尚无关于巴金森氏症（PD）小鼠模型的听觉功能和解剖学的充分研究，但已有的研究结果提示，听觉功能障碍可能是巴金森氏症（PD）的一个重要非运动特征，值得在未来的研究中进一步探索。对巴金森氏症（PD）的听觉功能障碍进行