摘要

孤立性先天性嗅觉缺失（ICA）在世界范围内是一种罕见的疾病，其遗传变异知之甚少。ICA的诊断是通过排除后天引起的嗅觉缺失。此外，ICA的磁共振成像对诊断至关重要，因为它显示嗅球和浅嗅沟发育减少或缺失。在这里，我们介绍了一名21岁男子的病例，他自出生以来就出现有效性嗅觉缺失。该患者的病史对于后天引起的嗅觉缺失是阴性的，并且对耳朵、鼻子、喉咙、头部和颈部的体格检查都不显著。嗅觉测试显示有效丧失嗅觉。CT表现不明显；然而，前脑和嗅觉区域的磁共振成像显示双侧嗅球和嗅束缺失，有浅嗅沟。然后对患者进行全外显子组测序。对37个与嗅觉障碍相关的基因进行了生物信息学分析，其中在HS6ST1（NM_004807.3）基因中发现了错义变体，insilico工具预测该基因可能具有致病性。该患者的基因分析结果增加了ICA病例中报告的可能的基因罪魁祸首。需要额外的遗传分析来验证突变并理解疾病表现的异质性。

关键词

嗅觉缺失，鼻腔，鼻科，先天性，基因突变

导言和背景

嗅觉丧失症是指由于嗅觉功能有效丧失而导致嗅觉丧失。它被认为是常见的，因为它影响到5%的普通人口。1 然而，先天性嗅觉缺失，即一个人从出生起就不记得嗅觉，这种情况很少见，占嗅觉缺失病例的1%。2 嗅觉的降低对人体功能有很大的影响，有时可能是危险的。嗅觉在检测环境或微生物危害、品尝食物和改善社会互动方面起着重要作用。1嗅觉缺失的原因包括炎症性、传染性、创伤性、先天性、自身免疫性、神经变性和毒素相关。1,3先天性嗅觉缺失更常见于综合征，如卡尔曼综合征（KS），这是研究最多的综合征性先天性嗅觉障碍病因。4其他以嗅觉缺失为症状的综合征包括囊性纤维化、CHARGE综合征、22q11缺失综合征和先天性疼痛不敏感。5,6

2 耳鼻喉轴颈0（0）

然而，先天性嗅觉缺失很少作为一种独立的缺陷发生，这被称为孤立性先天性嗅觉丧失（ICA）。大部分ICA病例为散发性，少数为家族性。7 ICA的遗传基础仍然知之甚少。8 ICA的诊断首先排除后天性嗅觉缺失的原因，然后进行临床测试和成像。9 计算机断层扫描（CT）通常用于排除嗅觉缺失的已知病因，而ICA中的磁共振成像（MRI）对于诊断至关重要。ICA病例的MRI显示嗅球和浅嗅沟发育减少或缺失。10虽然ICA的诊断报告相对较好，但其遗传背景和理解仍不清楚。在基因检测技术进步的帮助下，我们可以开始勾勒出这种罕见而关键的疾病的遗传基础。本文旨在报告一例ICA病例，调查该病例的遗传学基础，并将研究结果与国际上关于ICA的报告进行比较。

伦理思考

这项研究得到了利雅得费萨尔国王专科医院和研究中心（KFSHRC）机构审查委员会的批准。根据IRB规定，从患者处获得书面通知。

研究设计与方法

这是KFSH&RC、沙特国王大学和阿卜杜勒阿齐兹国王科技城之间的合作项目。患者接受了全面的临床检查和嗅觉评分方案，随后进行了CT和MRI图像检查。根据标准方案，通过采集血液进行DNA提取和完整外显子组测序，从患者获得完整的家族史。进行了遗传数据和生物信息学分析，以筛选基因变异并确定导致疾病的致病性变化。

案例介绍

在本文中，我们报告了一名21岁男性患者，他来到我们的诊所，主诉自出生以来嗅觉有效丧失。他不记得迄今为止闻到过任何气味；然而，品尝仍然完好无损。他否认在出现时患有上呼吸道感染（URTI），或患有慢性或频繁的URTI。此外，他否认有面部或鼻部创伤、青春期延迟、睾丸下陷或涉及大脑、耳朵、鼻子或喉咙区域的手术史。除了治疗支气管哮喘所需的沙丁胺醇外，他没有在家服用任何药物。他的家族史显示，一位受影响的叔叔失去了嗅觉。除此之外，他的病史并不显著。检查后，患者没有发热，鼻子外部检查不明显。前鼻镜检查

鼻内窥镜检查显示健康的粘膜无鼻腔炎症、粘膜水肿、鼻息肉、结痂或分泌物。此外，口腔检查以及耳朵、头部和颈部的全面检查也不显著。气味测试（通过气味磁盘）11)显示有效性嗅觉缺失，8分为0分。对患者血清的调查显示，没有器官或内分泌失调，炎症标志物正常，电解质或矿物质没有异常。CT成像(图1)鼻窦通气良好，无粘膜增厚或液体密度。此外，前后蝶窦凹陷、蝶筛窦凹陷和骨肉复合体均为双侧开放，筛板对称，无炎性粘膜改变或活性分泌物。此外，前脑和嗅觉区域的MRI(图2:)双侧无嗅球和嗅束，有浅嗅沟。MRI未显示肿块、嗅神经区异常强化、筛板或邻近气细胞，或任何肉眼可见的颅内异常。然后对患者进行完整的外显子组测序。生物信息学分析是作为无假设分析进行的，随后是针对37个与嗅觉功能障碍相关的基因的额外筛选标准。HS6ST1（NM_004807.3）基因中的错义变体，通过电子工具预测可能是致病性的。

讨论

孤立性先天性嗅觉缺失是一种罕见的疾病，发病率为1/10000。多年来，ICA在许多国家都有报道

图1。冠状切口，骨窗CT扫描副鼻窦。除了鼻中隔向左侧的最小偏差外，这是一个正常扫描，没有显示炎症变化或骨质损伤的证据。

作为遗传条件遗传的群体，包括具有或不具有部分外显率的常染色体显性遗传条件、具有低促性腺功能减退症的综合性常染色体隐性遗传病例或x连锁遗传条件。3,12-14

遗传和临床异质性在不同的嗅觉功能障碍疾病中得到了很好的描述，如KS和同源性低促性腺功能减退症（IHH）。虽然已知46个以上的基因参与了综合征性和非综合征性ICA，但许多患者仍然缺乏已知的遗传变异。15,16迄今为止，只有五个基因与ICA相关（PROKR2、PROK2、CNGA2、SCN9A和TENM1）。3,8,17,18

在最近的一项研究中，对8个家族进行了全外显子组测序和无假设分析，在5个ICA基因中未报告任何变异；然而，在KS基因中发现了变异。19 对于该患者，我们应用相同的无假设分析来检查通过全外显子组测序数据识别的所有变体。我们研究了37个已知基因中与嗅觉障碍疾病相关的所有变异。在五个已知的ICA基因中未发现任何变化。然而，在与KS表型相关的9个基因中鉴定出11个变体(桌子 1). 除两种变异外，所有变异均被预测为良性变化。SEMA3A（NM_006080.3）中的剪接变体

图2:（A）前颅窝冠状位T2加权图像显示双侧嗅束和嗅球发育不全，并伴有浅嗅沟。保留双侧嗅沟。左嗅沟中的小流空结构，代表左大脑前动脉的分支。（B）中线脑矢状位T2加权图像显示中线结构和后颅窝正常，表明没有其他脑异常。

表1。在与KS表型相关的九个基因中鉴定的变体。

基因名	染色体	疾病协会	遗传变异	蛋白质变化	SNP ID	重要的
吻1	chr1	低促性腺激素性性腺功能减退症伴或不伴嗅觉缺失	c、 242C＞G	p、（第81R页）	rs4889	温和的
HS6ST1	chr2	卡尔曼综合征	c、 261C>A	p、（D87E）	rs200979099	可能是良性的
HS6ST1	chr2	卡尔曼综合征	c、 341T＞G	p、（V114G）	rs199993343	可能的致病性的
HS6ST1	chr2	卡尔曼综合征	c、 745C>A	p、（R249S）	rs3958533	温和的
第17条	chr3	卡尔曼综合征	c、 332C>T	p、（T111M）	rs6780995	温和的
SPRY4	chr5	卡尔曼综合征	c、 557G>A	p、（C186Y）	rs148983803	可能是良性的
SEMA3A	chr7	卡尔曼综合征	c、 1653-6C>T	未知的	—	—
DUSP6	chr12	卡尔曼综合征，低促性腺激素性性腺功能减退症19伴或不伴嗅觉缺失	c、 340G>T	p、（V114L）	rs2279574	温和的
基斯1R	chr19	低促性腺激素性性腺功能减退症伴或不伴嗅觉缺失	c、 1091T＞A	p、（L364H）	rs350132	可能是良性的
FLRT3	chr20	卡尔曼综合征	c、 1200C>A	p、（H400Q）	rs6079391	温和的
ANOS1	chrX	卡尔曼综合征	c、 1600G>A	p、（V534I）	rs808119	温和的

4 耳鼻喉轴颈0（0）

基因可能影响基因RNA的表达，从而影响蛋白质。HS6ST1（NM_004807.3）基因中的错义变化被预测可能是路径致因。需要进行进一步的功能和表达分析，以验证突变是否为致病因素，并了解该患者疾病表现的异质性以及观察到的非综合征表型。该患者的结果进一步支持了先前的建议，即谨慎研究先天性嗅觉缺失患者的KS基因，以确定其病情的遗传原因。