【佳学基因检测】什么情况下人会突然死亡：通道病基因检测！

在全面的法医尸检中,很难将纯粹的致心律失常疾病(或心脏通道病)确定为死亡原因,因为它们的特点是非结构性心脏改变。尽管进行了详细的宏观和显微镜研究,但在大约5-10%的病例中没有发现死亡原因,将该事件定义为尸检阴性,遗传性心律失常综合征(IAS)被视为主要的可疑死亡原因。目前,与心脏离子通道病相关的主要实体有长QT综合征、短QT综合征、布鲁格达综合征和儿茶酚胺能多形性室性心动过速。

长QT综合征

长QT综合征是一种先天性罕见疾病(1:2500),主要特征是心电图上QT间期延长,通常还伴有T波异常。在心脏结构正常的情况下,它可能会导致室性心动过速、晕厥甚至心源性猝死。一些患者可能无症状,猝死可能是新颖表现。诊断时需排除药物或电解质失衡所致的QT间期延长。致命事件通常发生在婴儿和年轻人中,由特定的触发因素如运动、情绪压力等引发,但也可能在睡眠期间发生。目前主要治疗为β受体阻滞剂,对于仍有症状者需植入心律转复除颤器或考虑左心交感神经去神经术。

一些基因可能与长QT综合征相关,通常遵循常染色体显性遗传模式。全面基因分析可能揭示高达90%病例的遗传原因。指南建议KCNQ1、KCNH2和SCN5A作为主要基因进行检测。在年轻人运动、游泳或睡眠期间发生猝死的情况下,应考虑长QT综合征,分子尸检结合死亡情况有助于阐明意外致命事件。

布鲁格达综合征

布鲁格达综合征是一种遗传性罕见疾病(1:2500),特征是心电图上右心前导联ST段抬高。目前诊断标准为超过1个右胸导联ST段抬高≥2mm。它主要累及年轻男性,猝死通常发生在睡眠或休息时。诊断性心电图模式可能是基线或间歇性的,可在药物测试时曝露。诊断时需排除心肌缺血、电解质紊乱等所致"布鲁格达综合征表型"。患者通常无症状,但一旦出现诊断心电图即有发生恶性心律失常的风险,可能伴有传导阻滞和房性心律失常。植入心律转复除颤器是预防猝死的少有有效治疗,对于有晕厥者建议植入,但对无症状患者尤其是儿童植入存在争议。

贼新指南仅确认SCN5A是与布鲁格达综合征相关的致病基因,约占20-25%病例。其他基因也可能是病因,但目前综合分析只能揭示不超过30%病例的原因,提示可能还有其他未发现的相关基因。年轻人和成年男性如在睡眠或休息期间发生猝死,布鲁格达综合征可能是潜在原因之一。

短QT综合征

短QT综合征是一种极其罕见的疾病,自2000年新颖描述以来,报告的病例不超过250例。其特征是QT间期缩短(QTc<340ms),结构正常心脏出现T波异常。这种高度致命的遗传性心律失常综合征也可通过以下情况诊断:QTc间期在340-360ms之间、存在罕见的明确致病变异、有短QT综合征家族史、家族中<40岁发生猝死病例或结构正常心脏发生过室性心动过速/心室颤动并存活。

短QT综合征通常约在30岁左右发作,但也可能发生在婴儿和年轻人中,被认为是婴儿出生后先进年死亡的主要原因之一(婴儿猝死综合征)。临床表现可能无症状,或伴有房性和室性心律失常,导致心悸、晕厥甚至心源性猝死(有时是先进症状)。危及生命的心律失常可能在休息或运动时无端发生。高危患者建议植入心律转复除颤器,有时结合药物治疗。对于表现较轻的患者,可单用药物如奎尼丁或羟基奎尼丁。对于无症状的致病变异携带者和其亲属,虽然药物可延长QT间期,但预防猝死的功效尚待证实。

由于世界范围内的家系数量有限,迄今发表的综合研究还很少。遗传进展已确定两个主要基因KCNH2和KCNQ1遵循常染色体显性遗传,分别导致10%和5%的病例。另有三个次要相关基因,但每个导致发病率均不到1%。对于突然死亡的婴儿,分子尸检有助于发现这种较为罕见但恶性的致病原因。若发现罕见变异,应在亲属中进一步基因型-表型分离分析,以识别有风险的潜在遗传携带者。

儿茶酚胺能多形性室性心动过速

儿茶酚胺能多形性室性心动过速是一种罕见(1:10000)致死性疾病,主要特征是年轻人结构正常心脏出现快速室性心动过速(通常双向或多形性)。它是年轻人猝死的原因,常常是该疾病的先进症状,在婴儿中尤为常见。患者在休息时可能无症状,但一旦出现肾上腺素能增高情况(如运动、压力或情绪激动),就可能诱发恶性心律失常、晕厥和心源性猝死。

先进治疗为β受体阻滞剂(主要是纳多洛尔),但如果发生猝死存活或药物不能控制心律失常,则需要左心交感神经去神经术和/或植入心律转复除颤器。

在遗传学层面,致病变异主要遵循常染色体显性遗传模式。60-70%病例是由RYR2基因的罕见致病性变异所致。另有少数相关基因,但总计不到5%,且多呈常染色体隐性遗传模式。因此,当前指南建议对CPVT患者仅检测RYR2基因。

综上所述,在肾上腺素能增高情况下发生猝死的年轻人,如果尸检阴性,可能源于CPVT,尽管发生率不如其他导致猝死的病因那么常见。