突变位点的基因解码分析

基历解码是揭示基因（当突变时）导致扩张型心肌病（DCM)的证据强度是临床护理的基础，因为如果该基因作为扩张型心肌病（DCM)病因的相关性不确定，则无法判定某个变异为致病性或可能致病性。 基因变异注释对于扩张型心肌病（DCM)相关基因的发现也至关重要。 需要什么水平的证据才能将基因的分类从对扩张型心肌病（DCM)意义不确定的基因更改为已确认相关性且常规包含在临床测试组中的基因尚不清楚。 理想的基因发现场景是拥有一个或多个大型多代扩张型心肌病（DCM)谱系，其中有许多受影响的家庭成员或几个较小的家庭，每个家庭都有相同的非常罕见的基因变异，以及不携带该变异的未受影响的个体。 额外的支持证据是全基因组测序，排除了其他已确定的扩张型心肌病（DCM)相关基因中罕见变异的存在。 然而，这种情况很少实现，因为扩张型心肌病（DCM)通常是致命的情况，而且很少有大家庭存在。 因此，大多数研究都包括扩张型心肌病（DCM)个体患者队列，对这些患者的扩张型心肌病（DCM)相关候选基因进行测序，并鉴定罕见编码变异，并将基因中具有罕见变异的个体数量与大样本中的个体数量进行比较。 可公开访问的参考数据集也携带相同类型的罕见编码变体。 这些公共数据库中贼大的是基因组聚合数据库 (gnomAD)，它是外显子组聚合联盟 (ExAC) 数据库的扩展，目前拥有来自普通人群的超过 140,000 个个体的外显子组或基因组序列，大概没有已知的 DCM。 为了满足对 基因变异注释的系统方法的需求，ClinGen 联盟（由美国国家人类基因组研究所赞助的大型合作项目）发表了一种系统方法，用于整合基因与疾病关系的遗传和实验证据。 该方法使用已在多种孟德尔疾病中得到验证的半定量评分系统，因此，支持特定基因与疾病之间关联的证据被分类为明确的、强的、中等的、有限的、不存在的或冲突的。 这种方法已被 ClinGen 心血管疾病工作组用于肥厚型心肌病的基因治疗，并且与致心律失常性右心室心肌病和扩张型心肌病（DCM)相关的基因治疗目前正在进行中。

与基因变异注释一样，即使在成熟的扩张型心肌病（DCM)相关基因中，变异管理也具有挑战性。 在扩张型心肌病（DCM)患者中，对已确定的或候选的扩张型心肌病（DCM)相关基因进行测序可以识别罕见变异（例如，等位基因频率 <0.1% 至 <0.001%），并且通常所有此类非常罕见的变异中 >50% 是独一无二. 然而，独特或非常罕见的变异的存在并不一定表明扩张型心肌病（DCM)与该变异有因果关系； 此外，通过外显子组或基因组测序鉴定出的大量罕见变异对先前的变异判定方法提出了挑战。

来自不同种族群体的大量遗传数据集的可用性使这一新挑战成为焦点。 与数百个人的对照 DNA 样本相比，一些被认为罕见的变异比之前认为的更为常见，并且不太可能引起疾病。 研究利用了超过 60,000 个外显子组序列的 ExAC 数据库，并表明对照人群中罕见变异的频率反映了一些被认为与肥厚性心肌病相关的基因的频率，从而质疑这些变异的相关性。 此范例也适用于 DCM。 2015年，美国医学遗传学学院大幅修改了临床测序变异解释的方法，使标准的方法和应用更加严格，总体效果是使解释更加保守，以判定变异是否致病或可能致病。 如果该变异具有致病性的概率≥90%，则认为该变异可能具有致病性。 所有不符合这些严格标准的变体都被标记为意义不确定的变体。 此外，贼近开发但迅速扩展的数据库 ClinVar现在在可公开访问的数据库中包含变异病理学的断言。 ClinGen 正在与 ClinVar 进行交互，以医学相关基因（包括与心肌病相关的基因）中精心设计的变体填充 ClinVar。

DCM 遗传学的贼终前沿可能是破译遗传疾病途径与其他已建立的非遗传疾病机制（包括免疫学或感染性病因）之间的相互关系（如果有的话)。 以统一的研究方法将遗传和非遗传原因联系起来的大型研究尚未完成。