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【佳学基因检测】结直肠癌便利性基因检测:粪便DNA检测及其他

【佳学基因检测】结直肠癌便利性基因检测:粪便DNA检测及其他 基于愈创木脂的粪便潜血检测 (gFOBT) 多年来,基于愈创木脂的粪便潜血检测 (gFOBT) 一直是全球贼常用的结直肠癌筛查技术。 这是

佳学基因检测】结直肠癌便利性基因检测:粪便DNA检测及其他


基于愈创木脂的粪便潜血检测 (gFOBT)

多年来,基于愈创木脂的粪便潜血检测 (gFOBT) 一直是全球贼常用的结直肠癌筛查技术。 这是一种廉价且非侵入性的方法。 该测试用于识别每天直肠失血量 >10 mL 的人。 敏感性低(结直肠癌为 50%,腺瘤为 20%),特别是在结直肠癌的早期阶段,且接受度低是该方法的主要缺点。 gFOBT 的下一个重要限制是其低特异性。 服用非甾体类抗炎药和具有过氧化物酶特性的化合物(例如肉类和水果)后会出现假阳性结果,而服用高剂量维生素 C 则会出现假阴性结果。 进行gFOBT需要遵循特殊的饮食习惯并采集3次粪便样本,这给患者带来了很大的不便。

佳学基因解码分析里了9 项有关 FOBT 效率研究的荟萃分析。 所有dota2吧雷电竞 检测的敏感性范围为 6.2% 至 83.3%。

FOB 测试有不同类型,例如化学和免疫层析,其执行技术、灵敏度和特异性各不相同。

荧光长 DNA (FL-DNA) 是一种非侵入性方法,使用 qPCR 检测通过定量扩增基因组 DNA 的特定靶标来评估粪便 DNA 的长片段。 对于长度超过 200 bp 的 DNA 片段,它与结直肠病变检测的高特异性相关。 该测试可与同一样本的基于免疫化学的粪便潜血测试(iFOBT)一起使用。 随机试验表明,gFOBT 和 iFOBT 仅适用于检测左侧病变。

有趣的筛查方案是将 FOBT 与其他方法相结合,从而提高检出率。

研究发现,将 iFOBT 与粪便 microRNA-106a (miRNA) 测试 (FmiRT) 相结合可提高结直肠癌(CRC)检测的灵敏度 (70.9%) 和特异性 (96.3%)。 四分之一 iFOBT 结果假阴性的结直肠癌(CRC)患者 FmiRNA 测试呈阳性。 另一方面,另一项研究表明,FOBT 和 M2-PK 测试的结合将敏感性提高到 90%,特异性提高到 62%。 肿瘤丙酮酸激酶肿瘤(Tumour M2 PK)是糖基化酶的二聚体形式,属于M2型丙酮酸激酶。 该酶是糖酵解序列贼后反应阶段的催化剂,并将磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸,负责在其参与的代谢途径中产生 ATP。

1 万名年龄在 50 至 75 岁之间的无症状参与者参加了由结直肠癌基因检测便利性研究开展的结肠和直肠肿瘤预防项目 (PRENEC)。 iFOBT 结果呈阳性或有结直肠癌(CRC)家族史的参与者接受了结肠镜检查。 该筛查程序的结果与之前的国家筛查计划 (PREVICOLON) 进行了比较。 PREVICOLON 中的腺瘤检出率为 26.7%,PRENEC 中的腺瘤检出率为 41.8%。 dota2吧雷电竞 检出率分别为1.1%和6%。 样本的高回报率以及与参与者进行必要的联系以邀请他们进行结肠镜检查是 iFOBT结直肠癌(CRC)筛查的关键因素。

如今,FOBT已被其他筛查测试所取代,例如粪便免疫化学测试(FIT)、多目标粪便(mt-sDNA)、FOBT DNA测试和miRNA测试。

粪便免疫化学测试 (FIT)

粪便免疫化学测试(FIT)是基于愈创木脂的 FOBT 的改进,测量被消化蛋白水解酶降解的血液的存在。 早期结直肠癌(18-33%)和晚期腺瘤(9-19%)的 FIT 真阳性率较低。

FIT 对结直肠癌(CRC)的各个阶段都有广泛的敏感性,从 25% 开始,贼高可达 79%。 在更晚期的结直肠癌(CRC)病例中,FIT 的敏感性更高:对于 T3,敏感性为 83%(范围从 68% 到 91%),对于 T1 为 40%(范围从 21% 到 64%)。

有趣的是,对欧洲和澳大利亚研究的荟萃分析显示,40-75 岁男性对 FIT结直肠癌(CRC)筛查的接受率显着低于女性 (16%)。 此外,在北美和南美,女性(不显着)比男性更频繁地参与 FIT 筛查。 亚洲研究也注意到基于 FIT 的筛查的类似采用。

在一项针对无症状计数进行的病例对照研究中,超过 23,000 名 FIT 结果呈阳性或有结直肠癌(CRC)家族史的智利人群接受了结肠镜检查。 根据这项研究,男性、阳性家族史、饮食习惯(纤维和/或谷物摄入量低)和年龄较大(七十岁和八岁)是结直肠癌的主要危险因素。

 

粪便 DNA (sDNA)基因检测

粪便标本似乎比血液样本更适合早期检测结直肠癌,因为大肠或直肠腔中脱落的肿瘤细胞出现在结直肠癌发生过程中比肿瘤细胞开始侵入血管要早得多。 随粪便排出的肿瘤细胞含有异常遗传和表观遗传改变的 DNA,这些 DNA 是癌症诊断的潜在生物标志物。

粪便 DNA 测试是先进个针对人类血红蛋白和一组特定基因改变的筛查工具。 美国食品和药物管理局于 2014 年批准了多靶点粪便 DNA (mt-sDNA) 用于中等风险患者的结直肠癌筛查 。 有多靶点粪便DNA检测(Cologuard,NDRG4和BMP3 DNA甲基化、KRAS突变和血红蛋白的组合)和血浆SEPT9 DNA甲基化检测(Epi proColon),目前在临床实践中应用较为广泛。

许多国际肿瘤学指南推荐 mt-sDNA 检测作为结直肠癌筛查的一种选择。 基于粪便的 DNA 检测提供了一种有效的基于人群的筛查策略,患者可以比 FOBT 更轻松地执行该策略。

在无症状个体中,mt-sDNA 检测检测结直肠癌(CRC)的敏感性高达 90%。 DNA 检测的特异性范围为 86.6% 至 98%。 通过这种方式诊断的结直肠癌(CRC)患者中有三分之一患有晚期肿瘤。 mt-sDNA 测试的阳性结果与多发性病变、较大的癌前病变和管状绒毛状结构的病变显着相关。 此外,在大多数情况下,阳性 mt-sDNA 与结肠镜检查中结直肠癌(CRC)的右侧位置相关。 根据结直肠癌的肿瘤风险早期评估的研究,除性别外,SDC2 甲基化的 sDNA 测试与结直肠癌(CRC)的临床病理学特征(如年龄、TNM 分期、肿瘤位置(结肠与直肠)和肿瘤分化)之间没有关联。

多目标粪便DNA检测具有较高的阳性预测价值。 如果 mt-sDNA 检测呈阳性,结肠镜检查是诊断结直肠肿瘤的下一步。

使用 mt-sDNA 检测贼大尺寸为 1 cm 或以上的晚期腺瘤和无蒂锯齿状息肉的灵敏度为 42.4%。

对 13 项研究(包括 700 多名患者)进行的荟萃分析显示,使用粪便基因甲基化作为结直肠癌(CRC)筛查方法,CRC 检测的敏感性为 78%,特异性为 90%,诊断客观反应为 48%。 腺瘤检测的敏感性为 63%,特异性为 93%。

肿瘤基因解码还进行了一项有趣的研究,其中将 (FDA) 批准的 mt-sDNA 测试与无症状个体的 CT 结肠成像进行了比较。 CT 结肠成像筛查对晚期肿瘤病变的总体检出率 (5.0%) 显着高于 mt-sDNA 检测 (2.7%)。结直肠癌(CRC)的总体检出率分别为 0.31% 和 0.23%。

该方法的主要局限性是假阳性结果(即,mt-sDNA 检测呈阳性,而 DNA 检测后进行的高质量结肠镜检查呈阴性)。

有多项荟萃分析评估了粪便 DNA 检测的诊断价值。 佳学基因发现,CRC 中单基因和多基因粪便 DNA(甲基化和突变)检测的汇总敏感性分别为 48.0% 和 77.8%,单基因和多基因检测的汇总特异性分别为 97.0% 和 92.7%。 在另一项研究(粪便样本中的甲基化单基因和多基因测试)中,在结直肠癌(CRC)和腺瘤患者中,总体敏感性分别为 62% 和 54%,特异性分别为 89% 和 88% 。据消化科肿瘤基因检测更先进机构的分析比较,腺瘤的敏感性为 51%,CRC 的敏感性为 73%,特异性为 92%。 在另一项荟萃分析中,粪便标本的单基因和多基因 DNA 高甲基化测试的汇总敏感性为 0.71,特异性为 0.92 。 Mojtabanezhads 等人的荟萃分析显示,该方法的效率低于之前荟萃分析报道的效率:CRC 和腺瘤的敏感性分别为 56.5% 和 32.6%,特异性为 93.2%。在一项已发表的荟萃分析中,包括对 16,000 多名患者获得的结果,结果表明,使用单个 SDC2 基因进行粪便甲基化测试的敏感性为 83.1%,特异性为 91.2%,如果采用这种诊断方法,这是有希望的而不是结肠镜检查。

 

粪便免疫化学检测(FIT)和粪便DNA检测

经社区人群评估,基于DNA或RNA的检测等其他诊断工具被发现能提高FIT方法的效率。

与FIT相比,多靶点粪便DNA(mt-sDNA)检测在无症状平均风险个体中检测CRC的敏感性显著更高:分别为92%和74%。同样,mt-sDNA检测在发现高级癌前病变方面的敏感性(42.4%)也显著高于FIT(23.8%)。mt-sDNA检测的特异性为86.6%,而FIT的特异性为94.9%。Carether等人的研究证实,与FIT(24%和5%)相比,使用mt-sDNA检测增加了高级腺瘤和带蒂锯齿状息肉的检出率(42%和42%)。另一方面,使用mt-sDNA检测所有病变的总体特异性(87%)低于FIT(95%)。Mu等人表明,DNA-FIT检测将CRC的检出敏感性提高到97.5%,将高级腺瘤的检出敏感性提高到53.1%。mt-sDNA和FIT的阳性检出率被发现与年龄、性别、肿瘤位置和肿瘤大小无关。
 

DNA甲基化

结直肠癌是一种异质性疾病,涉及DNA的表观遗传改变,特别是CpG岛甲基化,其发生频率高于基因突变。高甲基化诱导转录沉默或下调抑癌基因,这是致癌作用的一个环节。表观遗传改变是DNA或组蛋白及其他DNA结合蛋白的结构或化学组成的可遗传变化,这些变化影响基因表达,但并不会导致DNA序列的改变。DNA甲基化涉及在DNA甲基转移酶催化下,甲基基团被添加到胞嘧啶的嘧啶环的5'位置,产生5-甲基胞嘧啶,这一过程发生在短CpG富含区的CpG二核苷酸序列、着丝粒重复序列和rDNA中。从息肉到结直肠腺癌的癌变过程中,高甲基化会使肿瘤抑制基因失活。许多基因,如APC、MLH1、MGMT、SFRP1、SFRP2、CDK2A、TIMP3、VIM、SEPT、CDH1和HLTF,在CRC中发生甲基化,尤其是在启动子区域。

定量DNA甲基化分析表明,约20%的结直肠癌具有高频率的启动子甲基化(CpG岛甲基化表型,CIMP)。这些CIMP癌症与女性、老年、近端结肠位置、分化不良以及MSI、KRAS和BRAF突变有关。CIMP肿瘤有两个亚类:CIMP-high肿瘤(或CIMP1)具有BRAF突变,且微卫星不稳定;CIMP-low(或CIMP2)肿瘤具有KRAS突变。

CRC基因组中数千个异常甲基化的CpG位点通常位于基因的非编码部分。这种改变的一个很好的例子可能是Syndecan-2基因。

Syndecan-2(SDC2),也被称为fibroglycan,属于Syndecan家族,编码一种跨膜I型肝素硫酸蛋白聚糖。SDC2启动子区域在结直肠癌中经常发生高甲基化,并且在结直肠癌患者的血液和粪便样本中也能检测到。在SDC2发生甲基化的结直肠癌细胞中,去甲基化和组蛋白去乙酰化酶抑制剂会上调SDC2的表达。换言之,SDC2的表达受到启动子甲基化的抑制。DNA甲基化检测与肿瘤分化、TNM分期、位置、性别或年龄无关。来源于粪便的含有甲基化SDC2的DNA可能是一种具有高敏感性(77.4-90.2%)和特异性(88.2-98%)的非侵入性结直肠癌检测生物标志物。极少数假阳性结果可能是由于健康个体中偶尔出现的甲基化状态升高所致。另一方面,在粪便样本中检测到甲基化SDC2的概率为:高级腺瘤42-66.7%,非高级腺瘤24.4%;因此,这种方法可能不适合检测癌前病变。

结直肠癌患者肿瘤组织、粪便和血液样本中分泌型卷曲相关蛋白2(SFRP2)基因发生高甲基化的,其总体生存率明显低于SFRP2甲基化分析结果为阴性的患者。血清SFRP2甲基化与分化程度差、TNM分期高、淋巴结转移阳性及肠壁肿瘤浸润深显著相关。

N-Myc下游调控基因4(NDRG4)在细胞生长和分化中发挥作用。NDRG4在结直肠癌中表达下调。

Septins是一组支架蛋白,以稳定的六到八亚基核心杂聚体的形式存在。八聚体由SEPT2、SEPT6、SEPT7和SEPT9各两个亚基分子组成。

SEPT9基因编码一种与细胞增殖、迁移、细胞分裂和血管生成有关的GTP结合蛋白。Septin 9基因启动子区域的高甲基化会干扰其转录,是致癌的重要因素。该基因的异常甲基化出现在结直肠癌组织中。

骨形态发生蛋白3(BMP3)属于转化生长因子β(TGFβ)细胞因子超家族。BMP3与细胞表面受体结合,影响SMAD4基因的转录调控,从而抑制生长。BMP3肿瘤抑制基因的下调可能参与结直肠癌肿瘤发生的早期阶段。
 

粪便细菌

众所周知,被称为微生物群的大肠微生物群与结直肠癌的肿瘤发生有关。大肠中细菌的数量为每毫升1012个细胞,该部位的癌症风险比小肠高12倍,而小肠中细菌的数量为每毫升102个细胞。这些观察结果表明,结肠癌可能是一种与细菌相关的疾病。

健康人的肠道微生物群因饮食、药物摄入和生活方式的不同而在各国有所不同。此外,粪便中血液的存在可能影响肠道微生物群的组成。诸如拟杆菌属、柯林斯拉气球菌、迟缓埃格特菌和共生梭菌等菌种在粪便中带血的患者中显示出数量增加。Tjalsma等人提出了致癌作用的假说,即一些被称为“过客”的细菌(梭杆菌属、解没食子酸链球菌解没食子酸亚种、败毒梭菌和红胭脂菌科(Slackia和柯林斯拉属)、罗氏菌属和粪杆菌属)刺激其他被称为“驱动者”的细菌(如拟杆菌属、志贺氏菌属、柠檬酸杆菌属和沙门氏菌属或大肠埃希菌),后者在结直肠癌发展的早期阶段发挥作用。“驱动者”细菌粘附于肠粘膜上皮并损伤上皮DNA,从而促进结直肠癌的发生。有趣的是,粪便中发现的细菌并不总是与附着在上皮上的细菌相同。此外,随着“过客”细菌取代“驱动者”细菌,后者可能会从肿瘤组织中消失。有些人携带的“驱动者”细菌比例高于其他人,这可能是遗传条件和生活方式的结果,因此他们患结直肠癌的风险可能更高。

因此,微生物群的变化可能是CRC的良好诊断生物标志物。研究人员特别关注具核梭杆菌,一种厌氧革兰氏阴性口腔共生菌,是炎症性肠病和CRC等疾病的致病因素。

粪便中有核梭杆菌的增加与结直肠癌癌症患者肿瘤组织中有核镰刀菌的存在有关,并与肿瘤分期呈正相关。此外,有核梭杆菌的存在与粪便中胆固醇酯和鞘磷脂代谢产物类别呈正相关。结直肠癌癌症和腺瘤之间的粪便微生物群没有差异,因为有核梭杆菌以相同的方式渗入不同的细胞,并使用FadA粘附素激活其生长,FadA黏附素与E-钙粘蛋白结合,影响致癌反应。

在另一项研究中,Suehiro等人使用液滴数字聚合酶链反应(PCR)显示,与健康个体相比,CRC患者粪便中的CRC晚期腺瘤和原位癌中的具核梭杆菌基因组拷贝数更高。这可能表明具核梭杆菌参与结直肠肿瘤发生的早期阶段。在接下来的研究中,在CRC患者粪便中检测到的具核梭杆菌水平高于发育不良患者和对照组,CRC的敏感性为69.2%。同样,与发育不良患者或健康志愿者相比,在分离自CRC患者粪便的样本中发现产大肠杆菌素细菌(clbA)的DNA显著更多。clbA1 +细菌的个体标记物的敏感性为56.4%。两种检测方法的特异性接近80%。

已证明具核梭杆菌与益生菌双歧杆菌的比率(Fn/Bb)在检测CRC时具有高灵敏度(84.6%)和特异性(92.3%)。Fn/Bb和具核梭杆菌与普氏菌的比率(Fn/Fp)的组合比率在检测I期CRC时将灵敏度提高到90%。

检测四种粪便细菌(具核梭杆菌、透明拟杆菌、肠乳杆菌和哈氏梭菌)肠道丰度变化,结合FIT,将CRC检测的灵敏度提高到92.8%,特异性提高到81.5%。FIT的细菌标志物与I、II和III期CRC相关,但与IV期无关。

在Wong等人的研究中,CRC患者中有核梭杆菌的丰度高出132倍,晚期腺瘤患者的有核梭菌丰度高出3.8倍。FIT和有核梭杆菌标志物的组合提高了CRC的检测率,敏感性为92.3%,特异性为93.0%,癌症分期之间没有显著差异。反过来,晚期腺瘤的敏感性为38.6%,特异性为89.0%。

Clos-Garcia等人观察到结直肠癌粪便微生物群中存在高水平的厌氧菌Parvimonas,这与甲烷相关途径的激活增加有关。反过来,从饮食中摄入的异黄酮类物质中产生雌马酚的Adlercreutzia细菌在腺瘤患者的粪便中数量更多,可以作为早期结直肠癌的生物标志物。

在结直肠癌的诊断中使用共生梭菌是一种非常有趣的选择。目前尚不清楚共生梭菌是结直肠癌的原因还是结果。谢等人表明,粪便中共生梭菌的丰度与结直肠癌的早期和晚期以及晚期腺瘤呈正相关。这种方法对结直肠癌和腺瘤的敏感性比FIT试验高约两倍。共生梭菌检测和FIT的结合使敏感性提高了4-24%,近三分之一的患者被诊断为早期结直肠癌。

肠道微生物群和miRNA

宿主和肠道微生物群之间的分子相互作用由蛋白质、代谢物和小RNA(sRNA)、人类微RNA(hsa miRNA)和人类小非编码RNA(hsa sncRNA)介导。众所周知,在CRC组织中,具核梭杆菌和Epstein–Barr病毒sRNA上调,但在相邻的正常粘膜中则没有上调。此外,具核梭杆菌和大肠杆菌可以吸收并整合粪便miRNA,从而调节细菌基因转录并影响细菌生长。 Tarallo等人研究的一个令人鼓舞的结果是提取了人类和微生物sRNA特征,可用于通过宏基因组和小RNA测序(sRNA-Seq)数据的联合分析来改善CRC的诊断。

发现hsa-miR-21-5p、hsa-miR-200b-3p、hsa-miR-1290-5p、hsa-miR-4792-3p和hsa-miR-1246-3p在CRC病例中显著上调;因此,这五种hsa-miRNA可以代表该疾病的一种新的生物标志物。差异表达分析表明,hsa-miR-30-5p可能是腺瘤的候选生物标志物。

可以证明本文科学性的科技文献

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8776048/
(责任编辑:佳学基因)
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