肿瘤微环境组成因素的多样性及复杂性

肺肿瘤微环境（TME）包括多种肿瘤重编程基质细胞。肿瘤微环境免疫抑制的一个主要标志是细胞毒性CD8+T细胞的失活，这是通过多种途径实现的。未成熟的树突状细胞（DC）产生转化生长因子-β（TGFβ），从而扩大免疫抑制叉头盒P3（FOXP3）+调节性T（Treg）细胞的数量，进而抑制CD8+T细胞。树突状细胞（DC）还表达程序性细胞死亡蛋白1（PD1）配体1（PDL1），直接抑制CD8+T细胞。髓源性抑制细胞（MDSC）表达精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），这有助于T细胞抑制。癌相关成纤维细胞（CAF）也可以通过诱导Treg细胞或表达PDL1、PDL2和FAS配体（FASL）来抑制CD8+T细胞的活性。此外，肿瘤细胞可以直接产生抑制性分子，包括环氧化酶2（COX2）、前列腺素E2（PGE2）、PDL1和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），它们可以减弱CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的活性。中性粒细胞是肺肿瘤微环境的主要参与者，因为它们通过分泌细胞因子（白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6）影响肿瘤进展。肿瘤分泌可溶性高级糖基化终产物受体（sRAGE），系统性激活骨髓中的成骨细胞，产生肿瘤浸润性唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素F（SiglecF）中性粒细胞，通过增加血管生成、髓样细胞分化、T细胞抑制和肿瘤细胞增殖促进肿瘤生长。内皮细胞对来自不同来源的血管内皮生长因子（VEGF）产生反应，包括肿瘤细胞、自然杀伤（NK）细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）以诱导血管生成。除了促进血管生成，TAMs还可能通过分泌多种因子，包括IL-6、COX2、基质金属蛋白酶9（MMP9）和MMP14，激活其他途径，促进侵袭和转移。除了诱导血管生成外，NK细胞还通过经历以NK受体下调、脱颗粒潜能丧失和干扰素-γ（IFN-γ）表达降低为特征的功能失调表型来介导免疫抑制。三级淋巴结构（TLS）中的B细胞既可以产生肿瘤特异性抗体，也可以经历诱导Treg细胞的功能失调状态。BTLA、B和T淋巴细胞衰减器；肿瘤干细胞；CTLA4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；EMT，上皮-间质转化；FGF4，成纤维细胞生长因子4；GAS6，生长停滞特异性蛋白6；肝细胞生长因子；胰岛素样生长因子1受体；胰岛素样生长因子2；淋巴细胞活化基因3；血小板衍生生长因子β；胎盘生长因子；STAT，信号转导子和转录激活子；TIM3，T细胞膜蛋白3；肿瘤坏死因子。